Dolutegravir DTG, un inhibiteur de transfert de brin intégrase de nouvelle génération INSTI, a récemment été approuvé pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Chez les participants naïfs de traitement, DTG administré à mg une fois par jour sans rappel pharmacologique associé à un squelette nucléosidique standard être non inférieur ou supérieur aux schémas de première intention contenant l’éfavirenz, le darunavir / ritonavir ou le raltégravir indépendamment de la charge virale préthérapeutique. Ce médicament a également montré une efficacité chez les participants expérimentés en thérapie antirétrovirale et a montré une activité réitérée deux fois par jour chez certains participants aux autres INSTI, le raltégravir et l’elvitégravir DTG ont peu d’interactions médicamenteuses et sont pris sans tenir compte des repas. Il provoque des élévations bénignes de la créatinine sérique en raison de son inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine sans affecter le taux de filtration glomérulaire. et l’insomnie étant le plus événements indésirables fréquemment signalés

dolutégravir, intégrase, VIH, résistance, INSTITUDES en thérapie antirétrovirale Les antirétroviraux ont nettement amélioré le pronostic de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH); Cependant, avec l’augmentation de la survie vient le besoin de nouveaux médicaments qui sont bien tolérés, efficaces et durables et qui peuvent sauver des échecs de traitement antérieurs En, le premier inhibiteur de transfert de brin d’intégrase INSTI, raltégravir RAL, a été approuvé par Administration du médicament FDA après des études ont montré qu’il est efficace chez les participants naïfs et expérimentés ART lorsqu’ils sont administrés deux fois par jour Le prochain INSTI, elvitegravir EVG, a été approuvé dans le cadre d’un comprimé à dose fixe contenant du ténofovir TDF, emtricitabine FTC, et le cobicistat de l’isoenzyme A de l’isoenzyme A du CYP CYP Cependant, EVG n’est pas fabriqué comme un agent autonome et nécessite un rappel pharmacologique une fois par jour De plus, une résistance croisée significative entre RAL et EVG empêche la thérapie séquentielle avec Ces médicaments Récemment, la FDA a approuvé le DTG du dolutégravir en tant que nouvel INSTI pour le traitement du VIH chez les personnes naïfs et expérimentées, sur la base d’études démontrant l’efficacité et sécurité Le médicament présente des avantages par rapport aux INSTI antérieurs en ce qu’il peut être administré une fois par jour sans stimulation et peut surmonter certains échecs antérieurs d’INSTI. Nous examinons les propriétés pharmacologiques, les interactions médicamenteuses, l’activité in vitro, la résistance et les événements cliniques. nouvel agent

PHARMACOKINETIQUE

Le profil pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité de la DTG ont été étudiés chez des volontaires sains dans le cadre d’un essai d’escalade de doses uniques et multiples utilisant des doses de – mg / jour Le médicament a été facilement absorbé et a une demi-vie de indiquent que DTG est principalement métabolisé par glucuronidation hépatique par UDP-glucuronosyltransférase UGT A avec une petite contribution de CYPA Le médicament a été évalué à une dose de mg par jour chez les participants séronégatifs avec une insuffisance rénale sévère clairance de la créatinine & lt; mL / minute et, alors que la concentration plasmatique maximale de DTG et l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps étaient respectivement de% et de% inférieures à celles des témoins sains, ces changements ne semblaient pas cliniquement significatifs DTG n’a pas été étudié chez les patients nécessitant une dialyse La prudence est recommandée par le fabricant lors de l’administration de DTG à des patients présentant une résistance INSTI et une insuffisance rénale sévère, car des niveaux subthérapeutiques pourraient survenir, conduisant à un développement ultérieur de résistance ou d’inefficacité Dolutegravir mg a également été étudié chez des volontaires sains dans une étude croisée à dose unique à jeun ou avec des repas faibles, modérés ou riches en graisses. La nourriture augmente l’exposition DTG modérément par rapport au jeûne, mais ne semble pas affecter la sécurité ou toxicités Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère de classe C de Child-Pugh ont été exclus des essais cliniques; Cependant, il n’y a aucune preuve d’altération du métabolisme chez les patients atteints d’une maladie hépatique légère à modérée, bien que la DTG soit principalement métabolisée par le foie .

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Parce que DTG est principalement métabolisé par UGTA avec une contribution de CYPA, les médicaments qui induisent ou inhibent ces enzymes pourraient affecter les niveaux de DTG Une étude de DTG combinée avec l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse etravirine ETR réduit significativement l’exposition au DTG, DTG et ETR Cependant, dans la deuxième partie de cette étude, la coadministration des inhibiteurs de la protéase darunavir / ritonavir DRV / RTV ou lopinavir / ritonavir LPV / RTV avec ETR et DTG a atténué cet effet leishmaniose. Par conséquent, DTG peut être pris avec ETR lorsque combiné avec l’un de ces inhibiteurs de protéase boostés Atazanavir / RTV augmente également les niveaux de DTG et devrait surmonter cet effet de ETR Autres médicaments qui sont puissants inducteurs d’enzymes CYPA, tels que efavirenz EFV, fosamprenavir / RTV, tipranavir / RTV, et rifampicine, diminuent les niveaux de DTG et nécessitent une adaptation de la dose de DTG à mg deux fois par jour chez les participants naïfs de traitement et expérimentés, naïfs d’INSTI est suggéré par le fabricant D’autres inducteurs métaboliques tels que la névirapine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine et le millepertuis ne sont pas recommandés avec le DTG, mais il est recommandé de ne pas administrer d’autres antirétroviraux. Comme les données de dosage sont insuffisantes DRV / RTV, LPV / RTV, rilpivirine, TDF, bocéprévir, télaprévir, prednisone, rifabutine et oméprazole n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la DTG Absorption du DTG ne semble pas dépendre du pH; Cependant, DTG ne doit pas être administré simultanément avec des antiacides cationiques L’activité de DTG dépend de la liaison aux ions magnésium situés sur le site catalytique de l’enzyme intégrase pour empêcher le transfert de l’ADN viral dans le génome de l’hôte et la chélation avec ces produits Le multivitamines avec du fer n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les taux de DTG Le dolutégravir inhibe le transporteur de cations organiques rénaux PTOM in vitro et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments éliminés par OCT, tels que le dofétilide antiarythmique et la metformine Sinon, il semble que DTG aura peu d’effet sur le métabolisme d’autres médicaments tels que la méthadone ou les contraceptifs oraux

ACTIVITÉ IN VITRO ET RÉSISTANCE

Le dolutégravir exerce son activité antivirale en inhibant le transfert du brin catalysé par l’intégrase du VIH dans l’ADN de la cellule hôte Le mécanisme d’action du DTG a été établi grâce à plusieurs mesures incluant des tests enzymatiques intégrase in vitro, des expériences de passage de résistance et des tests cellulaires mécanistes. Des expériences de passages multiples réalisées avec une culture de HIV-in de type sauvage en présence de DTG et de RAL ont montré une sensibilité réduite par repliement de phénotype au RAL par jour. En revanche, aucun mutant hautement résistant n’a été isolé en présence de DTG au jour. , indiquant que DTG a une barrière supérieure au développement de résistance que RAL Il existe des voies de mutation primaires décrites pour RAL: YCHR, QHKR et NH Une résistance élevée à EVG a été associée à la sélection de TI, EQ , QP, et SG Une accumulation d’autres mutations secondaires a été associée à l’échec des deux médicaments Malheureusement, il existe une résistance croisée significative entre RA L et EVG In vitro ainsi que des données cliniques indiquent que VIH- avec des mutations primaires au codon ou, et les mutants TI et EQ restent sensibles à DTG, alors que les mutations au codon en présence d’autres mutations secondaires peuvent conduire à une diminution Efficacité DTG Dans une sous-analyse de la cohorte II de l’étude VIKING, les participants présentant un échec RAL actuel ou historique avec une résistance triple classe, y compris INSTI, ont reçu DTG mg deux fois par jour en plus de leur régime monique défaillant. un régime de base optimisé OBR Douze des participants avec des mutations de base Y et N ont atteint la charge virale VIH-ARN [VL] & lt; copies / mL à la semaine, alors que chez les participants avec Q plus ≥ ≥ la mutation associée à RAL a atteint un VL & lt; copies / ml à la semaine Dans l’étude VIKING, les participants présentant un virus résistant aux RAL et / ou aux EVG et résistant aux ≥ autres classes de TAR ont reçu des doses DTG en ouvert deux fois par jour tout en continuant leur traitement sans RAL ou EVG. un OBR a été lancé qui incluait DTG des participants,% avait un & gt; log drop dans VL ou VL & lt; copies / ml par jour, et% avait VL & lt; copies / mL à la semaine via l’algorithme FDA Snapshot Les participants avec les mutations T, Y, ou N ont eu une efficacité antivirale à jour de%,% et%, indiquant que les mutations INSTI seules ont peu d’effet sur le succès Ceux avec une mutation secondaire Q plus ou Q ≥ ≥ mutations secondaires ont respectivement% et% de réponses, indiquant que la voie de la mutation Q peut conduire à une diminution de l’efficacité de la DTG à mesure que le nombre de mutations augmente Globalement, semble que DTG a une barrière supérieure à la résistance par rapport à ses homologues de première génération et peut être en mesure de sauver certains échecs antérieurs du traitement INSTI en fonction du type de mutations trouvées sur les tests de résistance à l’intégrase

ETUDES CLINIQUES

EVG Le premier est SAILING, une semaine, essai contrôlé par placebo chez les participants ART-expérimentés, naïfs INSTI avec une résistance aux classes de TAR et – des agents pleinement actifs disponibles pour le traitement de fond Les participants ont été randomisés pour recevoir DTG mg une fois par jour ou RAL mg deux fois par jour plus un OBR sélectionné par l’investigateur À la semaine,% des participants sur DTG et% des participants sur RAL avaient VL & lt; copies / mL selon l’algorithme de cliché de la FDA, indiquant la supériorité P = La différence de réponse a été déterminée par les résultats virologiques, puisque les interruptions et les taux d’événements indésirables étaient similaires entre les groupes stratifiés par VL & gt; copies / mL, DTG a fait mieux que RAL pour obtenir une suppression virale% vs%, différence% [% intervalle de confiance, -] Moins de participants dans le groupe DTG avec FV ont eu une résistance génotypique ou phénotypique INSTI par semaine [%] pour DTG vs [%] pour RAL; P = Un patient dans chaque bras avait une résistance RAL primaire au départ, malgré le fait qu’il soit INSTI naïf bras DTG: H / S voie; RAL bras: voie Trois participants du groupe DTG avec des mutations émergentes INSTI ont expérimenté un changement de sensibilité phénotypique à la fois DTG et RAL, ce qui a conduit à remettre en question la signification clinique des mutations. La résistance génotypique significative RAL associée a été démontrée en% chez les participants avec FV dans le bras RAL, mais a conféré une résistance croisée limitée à DTG Ce concept a été étudié plus en détail dans VIKING, une étude pilote ouverte à un seul bras avec des cohortes séquentielles d’adultes infectés par le VIH échouant leur régime actuel. avec échec du traitement RAL actuel ou historique, preuve de résistance aux RAL lors du dépistage, et résistance ≥ dans les autres classes ART La dose mg uniquotidienne de DTG a été initialement sélectionnée pour évaluation dans la cohorte I n =; cependant, la réponse sous-optimale de la charge virale chez certains participants a entraîné une modification du protocole, et la dose a été augmentée à mg deux fois par jour dans la cohorte II n = La phase de traitement pour les deux cohortes DTG plus leur TAR actuellement défaillant moins RAL, suivi d’une deuxième phase de jour à semaines où ils ont reçu DTG plus un OBR sélectionné par l’investigateur Dans la cohorte I, il a été suggéré que les participants ont ≥ agent actif dans l’OBR, mais il a été mandaté pour la cohorte II Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la proportion de participants le jour avec un VL & lt; copies / ml ou baisse de ≥ log copies / mL en dessous de la valeur initiale Dans la cohorte I,% des participants ont atteint le critère principal le jour, alors que% l’ont fait dans la cohorte II Par semaine,% et% des participants des cohortes I et II , respectivement, avaient VL & lt; copies / mL via la perte de l’algorithme de réponse virologique La résistance à l’intégrase s’est développée en% de tous les participants et a été classée comme mutations RAL Aucune mutation unique n’est apparue diminuant significativement la susceptibilité DTG basée sur la connaissance actuelle des voies de résistance DTG. , une étude en cours plus importante chez des participants fortement traités avec une maladie avancée et une multirésistance aux médicaments, y compris la résistance RAL ou EVG, a montré que% des participants recevaient DTG mg deux fois par jour en plus de l’OBR sans aucune mutation primaire INSTI ou N, La mutation Y ou T a atteint la charge d’ARN du VIH & lt; copies / mL à la semaine avec une toxicité minime Tableau Tableau Essais cliniques majeurs du dolutégravir chez les participants antirétroviraux-expérimentés Phase d’étude Comparateur Nombre de participants Efficacité virologique,% Non arrêté dû au comparateur de référence AE DTG INSTI naïf RAL a vs b AD,% [ CI,% -%] vs c VOILE b RAL résistant DTG d cohorte II une cohorte I vs e P = vs c VIKING vs f RAL ou EVG résistant Aucune NA d g VIKING- h Phase d’étude Comparateur Non des participants Efficacité virologique,% Non arrêté dû au comparateur de référence AE DTG INSTI naïf RAL a vs b AD,% [CI,% -%] vs c VOILE b DTG résistante d cohorte II une cohorte I vs e P = vs c VIKING vs f RAL ou EVG résistant Aucune NA d g VIKING- h Abréviations: AD, différence ajustée; AE, événement indésirable; IC, intervalle de confiance%; DTG, dolutégravir; EVG, elvitégravir; INSTI, inhibiteur de transfert de brin d’intégrase; NA, non applicable; RAL, DTG de raltégravir dosé à mg par jourb Virus de l’immunodéficience humaine VIH ARN niveau & lt; Comparaison des sujets le jour suivant la phase de monothérapie fonctionnelle de DTG plus un régime défaillant avec le niveau d’ARN du VIH & lt; DTGd DTG dosé à mg deux fois par jour. copies / ml ou ≥ copies de journal / mL en dessous de la valeur de basef Niveaux d’ARN du VIH & lt; copies / ml à la semaine via le temps FDA à la perte de l’algorithme de réponse virologique. Pourcentage de sujets le jour après une journée de monothérapie fonctionnelle phase de DTG plus échec régime avec ARN VIH de & lt; copies / mL ou & gt; Déclin du log par rapport à la ligne de base Pourcentage de sujets ayant des taux d’ARN du VIH & lt; copies / ml à la semaine via l’algorithme de cliché FDA

ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES

Sur la base des informations cliniques disponibles à ce jour, DTG a relativement peu d’effets secondaires et est bien toléré par rapport à la plupart des autres antirétroviraux disponibles, mais les données post-commercialisation sont limitées Le taux d’événements indésirables conduisant à l’arrêt DTG dans la plupart des études est% -% [,, Les réactions d’une intensité au moins modérée – survenant chez ≥% des participants naïfs au traitement sur DTG étaient insomnie% et céphalée% Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées, mais dans ≤% Comme attendu, basé sur l’inhibition connue du médicament du DTG, transporteur de cations organiques rénaux, qui provoque une diminution de la sécrétion urinaire de créatinine, la DTG a entraîné de faibles élévations moyennes de la créatinine sérique chez des participants naïfs de traitement allant de mg / dL, généralement évidents à arrêt du traitement [-,] On ne pensait pas qu’ils représentaient de véritables changements dans le taux de filtration glomérulaire du DFG, d’après les résultats d’une étude de phase chez des adultes en bonne santé. t a montré une absence de diminution du DFG mesurée par la clairance de l’iohexol lorsque les participants recevaient une dose de DTG une ou deux fois par jour par rapport au placebo

CONCLUSIONS

Le dolutégravir s’est avéré cliniquement non inférieur et, dans certaines études, supérieur au TARV de première ligne actuel, y compris la pilule une fois par jour coformulation contenant TDF / FTC / EFV Il est bien toléré et est commodément dosé une fois par jour sans augmentation de TAR. ou Patients ayant déjà été traités par antirétroviraux et antirétroviraux. Il a une barrière plus élevée à la résistance que les autres INSTIs Bien que le médicament ait été principalement étudié chez les hommes, il devrait avoir des réponses similaires chez les femmes infectées par le VIH. a publié une déclaration en octobre plaçant DTG en combinaison avec TDF / FTC ou ABC / TC sur la liste des régimes préférés chez les personnes naïfs d’ART en raison de sa performance dans les essais cliniques A noter, une pilule co-formulée combinant DTG / ABC / TC comme Étant donné son interaction médicamenteuse et son profil d’effets secondaires relativement minimes, la DTG peut s’avérer utile chez les patients prenant d’autres médicaments contre la tuberculose, l’hépatite C, les convulsions En outre, la DTG semble être un choix viable pour le sauvetage chez certains patients fortement traités ayant une résistance aux INSTI RAL et EVG de première génération, à condition que les génotypes de l’intégrase indiquent une susceptibilité continue au DTG. l’exposition continue des patients à RAL ou EVG dans le cadre d’un échec virologique peut conduire à l’accumulation de certaines mutations INSTI qui pourraient diminuer la probabilité de DTG dans l’avenir Dolutegravir est un ajout bienvenu à l’arsenal de traitement du VIH et il semble qu’il aura large applicabilité

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels Les deux auteurs: Aucun conflit signalé Les deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués