Contexte Le trait Duffy-nul et la nécroponie ethnique sont tous deux très répandus en Afrique L’influence des taux de pré-séroconversion des leucocytes sur les risques d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine chez les Africains est inconnueMéthodes La relation triangulaire entre pré-séroconversion Vingt-sept femmes ont eu une séroconversion pendant le suivi, et sont restées séronégatives pendant activité à risqueRésultats La numération neutrophile de la pré-séroconversion chez les femmes ayant eu ensuite une séroconversion était significativement plus faible, alors que la numération plaquettaire était plus élevée que chez celles restées séronégatives. Comprenant% de la cohorte, sujets avec un nombre de neutrophiles préséroconversion de & lt; les cellules / mm ont un plus grand risque d’infection par le VIH dans une analyse d’association à l’échelle du génome, un polymorphisme spécifique de l’Afrique rs dans le promoteur de Duffy Antigen Receptor pour Chemokines DARC-T & gt; C = DARC -C / C entraîne une perte de l’expression de DARC sur les erthyrocytes Duffy-null et une résistance au paludisme à Plasmodium vivax, et dans notre cohorte, seuls les sujets de ce génotype avaient un nombre de neutrophiles avant la séroconversion. de & lt; Le risque de contracter l’infection par le VIH était plus élevé chez les patients présentant le profil de faible nombre de neutrophiles associé à Duffy-null, comparé à tous les autres participants à l’étude. Conclusion Les neutrophiles et les numérations plaquettaires influencent le risque d’infection par le VIH. Le faible nombre de neutrophiles associé à Duffy-null influence la susceptibilité au VIH En raison de la forte prévalence de ce caractère chez les personnes d’ascendance africaine, il peut contribuer à la dynamique de l’épidémie de VIH en Afrique

Le parasite du paludisme Plasmodium vivax nécessite le DARC Duffy Receptor Duffy Antigen pour entrer dans les globules rouges globules rouges Dans l’état homozygote, l’allèle DARC-null en raison de la -T & gt; Le polymorphisme C dans le promoteur DARC confère une perte sélective de l’expression de DARC sur le phénotype DARC- ou Duffy-nul ou négatif RBC Par conséquent, le génotype DARC-C / C entraîne une résistance à l’infection P. vivax Notamment, l’allèle DARC-null est très répandue chez les Africains, et il y a un cas convaincant pour que le locus DARC ait été affecté par la sélection Cependant, l’impact de cette sélection sur les maladies infectieuses actuelles reste largement inconnu. Il existe un chevauchement géographique frappant entre la prévalence De plus, DARC est une protéine de liaison pour plusieurs chimiokines, et RBC-DARC régule les niveaux intravasculaires de chimiokines pro-inflammatoires qui influencent l’entrée des cellules du VIH et l’inflammation. [,,,] Prouvant son rôle possible dans les processus inflammatoires liés à la pathogenèse du VIH , le RBC-DARC modifie les réponses aux chimiokines et à la coagulation après administration intraveineuse En outre, le VIH s’adsorbe sur les érythrocytes DARC et peut donc être transféré aux cellules T cibles CD , suggérant que les globules rouges pourraient servir de porteurs de particules infectieuses du VIH aux cellules sensibles. les associations de DARC-C / C avec susceptibilité au VIH / SIDA menées dans une cohorte historique bien établie de VIH provenant des États-Unis ont révélé que, parmi les personnes afro-américaines infectées par le VIH, le phénotype DARC-null associé à un avantage de survie En revanche, le DARC-C / C était associé à un risque accru d’infection par le VIH Un modèle mécaniste a été envisagé selon lequel le DARC influait sur la sensibilité au VIH / SIDA en agissant sur la trans-infection VIH, affectant les interactions chimiokine-VIH, et influençant l’inflammation provoquée par les chimiokines Cependant, l’association du génotype DARC avec la susceptibilité au VIH / SIDA n’a pas été observée par d’autres qui considéraient cette association comme un résultat faussement positif. Cependant, la stratification de la population était peu susceptible d’expliquer nos résultats initiaux parce que les patients et les sujets témoins étaient épidémiologiquement similaires, par exemple, ils étaient des membres du personnel de l’US Air Force, les marqueurs génétiques utilisés pour ajuster l’origine autodéclarée prédit par l’adjuvant avec une précision de & g% , et des analyses additionnelles avec un panel d’ancêtres validés ont révélé aucune preuve de stratification de la population. associations génétiques pour même l’un des polymorphismes les plus intensément examinés dans le domaine du VIH, à savoir l’allèle CCR-Δ, présente une grande hétérogénéité entre les cohortes Par conséquent, dans notre riposte , nous avons postulé que les différences entre les points finaux des études et les caractéristiques des cohortes d’autres peuvent avoir expliqué les associations disparates et obscurci relations complexes génotype-phénotype DARC pertinentes au VIH / SIDADe la pertinence particulière était la démonstration que l’état nul de DARC est une base génétique forte pour la leucopénie ethnique et / ou la neutropénie , un état hématologique observé couramment chez les personnes d’ascendance africaine [- Nous avons donc évalué s’il existait une relation triangulaire entre l’état nul de DARC, la leucopénie et l’évolution de la maladie VIH. Ces analyses ont démontré que pendant l’infection par le VIH, le génotype DARC-C / C était associé à un avantage de survie. Contexte défini par un faible nombre de leucocytes / neutrophiles Pour ces raisons, nous avons émis l’hypothèse qu’il existait une relation triangulaire similaire entre les niveaux de neutrophiles et de neutrophiles, mais une forte incidence de leucopénie et de neutropénie pendant l’infection par le VIH [, ] a exclu une analyse transversale des niveaux de leucocytes chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets non infectés par le VIH comme un moyen d’examiner si la periphénol avant l’infection Pour ces raisons, nous avons étudié une cohorte prospective de femmes à haut risque HRW, dont la majorité étaient des travailleuses du sexe SW d’Afrique du Sud Pendant le suivi prospectif intensif Ces caractéristiques épidémiologiques ont rendu cette cohorte idéale pour l’évaluation de la relation triangulaire proposée entre les taux de neutrophiles et de neutrophiles, faibles en DARC, et la susceptibilité au VIH. Nos résultats ont confirmé cette relation

Méthodes

Cohorte d’étude

Nous avons évalué une cohorte de HRW / SW noirs Figure A d’Afrique du Sud qui faisaient partie de l’étude d’infection aiguë CAPRISA Parmi ces sujets, HRW / SW ont eu une séroconversion lors du suivi prospectif, et les participants sont restés séronégatifs pendant des années. groupe d’étude étudié ici

Figure View largeTélécharger les sujets d’étude et les composantes principales pour la stratification de la population A, Étude CAPRISA a étudié les femmes à risque élevé de Durban, KwaZulu-Natal, Afrique du Sud, qui se sont identifiées comme travailleuses du sexe ou qui ont rapporté & gt; partenaires sexuels au cours des mois précédents Quatre cent soixante-deux d’entre eux étaient des sujets VIH-positifs pour le virus de l’immunodéficience humaine et répondaient aux critères d’exclusion décrits précédemment, par exemple, femmes enceintes, recul du suivi pendant deux ans. ont été exclues de la présente étude parce qu’elles n’étaient pas noires ou que l’ADN n’était pas disponible Des femmes séronégatives qui ont été observées prospectivement,% étaient des travailleuses du sexe autodéclarées, et à la fin Au cours de la période de suivi, les femmes avaient été séroconvavées et étaient séronégatives pour le VIH. Les femmes non infectées et ayant eu moins de plusieurs années de suivi étaient exclues des analyses actuelles. Les données de base sur les cellules sanguines périphériques et les EEG étaient disponibles chez les femmes séropositives pour le VIH. Femmes non consubstantiées au VIH Le comportement sexuel à risque et les autres caractéristiques de ces sujets étaient similaires à ceux décrits précédemment B, Évaluation de la population Stratification dans les groupes d’étude Les carrés rouges et les losanges bleus indiquent les scores PC principaux moyens des PC supérieurs pour les sujets infectés et non infectés par le VIH, respectivement. Les barres d’erreur représentent le% intervalle de confiance. Étudier les sujets et les composantes principales pour la stratification de la population A, Sujets de l’étude CAPRISA a étudié les femmes à risque élevé de Durban, KwaZulu-Natal, Afrique du Sud, qui se sont identifiées comme travailleuses du sexe ou qui ont déclaré & gt; partenaires sexuels au cours des mois précédents Quatre cent soixante-deux d’entre eux étaient des sujets VIH-positifs pour le virus de l’immunodéficience humaine et répondaient aux critères d’exclusion décrits précédemment, par exemple, femmes enceintes, recul du suivi pendant deux ans. ont été exclues de la présente étude parce qu’elles n’étaient pas noires ou que l’ADN n’était pas disponible Des femmes séronégatives qui ont été observées prospectivement,% étaient des travailleuses du sexe autodéclarées, et à la fin Au cours de la période de suivi, les femmes avaient été séroconvavées et étaient séronégatives pour le VIH. Les femmes non infectées et ayant eu moins de plusieurs années de suivi étaient exclues des analyses actuelles. Les données de base sur les cellules sanguines périphériques et les EEG étaient disponibles chez les femmes séropositives pour le VIH. Femmes non consubstantiées au VIH Le comportement sexuel à risque et les autres caractéristiques de ces sujets étaient similaires à ceux décrits précédemment B, Évaluation de la population Stratification dans les groupes d’étude Les carrés rouges et les losanges bleus indiquent les scores PC principaux moyens des PC supérieurs pour les sujets infectés et non infectés par le VIH, respectivement. Les barres d’erreur représentent le% intervalle de confiance. Test t étudiant

Analyses génétiques

Les données génétiques ont été obtenues à partir d’une étude d’association génomique GWAS utilisant la puce humaine Duo-M Illumina selon le protocole Infinium HD. Sur les marqueurs typés, les marqueurs ont passé le contrôle qualité voir Méthodes supplémentaires et ont été utilisés pour les analyses finales

Analyses statistiques

Nous avons utilisé les valeurs initiales initiales de la CBP, à savoir les globules rouges, les plaquettes et les globules blancs ou les principales composantes des leucocytes comme prédicteurs du risque ultérieur d’infection par le VIH, où les valeurs initiales correspondent aux valeurs obtenues lorsque tous les sujets étaient séronégatifs. à l’entrée de la cohorte Ces associations ont été étudiées en utilisant des modèles de régression logistique inconditionnelle multivariée. La gamme normale pour les neutrophiles chez les personnes saines est – cellules / mm , et nous avons utilisé la limite inférieure de ce seuil. Pour ajuster le mélange de population à l’aide des marqueurs informatifs de l’ascendance, nous avons dérivé et comparé les valeurs des principales composantes PC obtenues par l’analyse EIGENSTRAT entre le VIH et le VIH. sujets non infectés Nous avons ensuite ajusté les modèles multivariés pour les scores des meilleurs PC et des sujets exclus. Nous avons déterminé l’association de chaque polymorphisme avec les caractéristiques hématologiques quantitatives des neutrophiles et des numérations plaquettaires; voir Résultats en utilisant le test de Wald asymptotique Nous avons également conduit les analyses GWAS en utilisant des modèles de régression linéaire multivariée en ajustant pour les meilleurs PC.

RÉSULTATS

La CBP compte et risque d’infection par le VIH

L’évaluation de l’association des valeurs de préinfection de base des principales CBP – à savoir les leucocytes, les globules rouges et les numérations plaquettaires – a révélé qu’un nombre de leucocytes de base plus élevé était associé à un risque réduit de contracter l’infection par le VIH. le nombre de GB de base était associé à une réduction en% du risque d’acquisition ultérieure du rapport de cotes de risque de VIH [OR]; % d’intervalle de confiance [IC], – En revanche, une numération plaquettaire initiale élevée était associée à un risque accru d’infection par le VIH, chaque augmentation de la numération plaquettaire augmentant le risque de contracter le VIH. infection Tableau Une association significative entre le nombre de globules rouges et le risque de VIH n’a pas été détectée Tableau

Tableau Association des principaux composants des cellules sanguines périphériques PBC présentant un risque futur d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine PBC Tous les sujets Excluant les valeurs aberrantes OU% CI P OR% CI P Nombre de globules rouges – – Nombre de plaquettes – – Nombre de globules blancs – – PBC Tous les sujets % CI P OR% CI P Nombre de globules rouges – – Nombre de plaquettes – – Nombre de globules blancs – – NOTE Modélisation de régression logistique multivariée inconditionnelle utilisant les valeurs de base de la CLP des individus; les valeurs aberrantes sont telles que décrites dans la section des méthodes Un rapport de cotes OU qui est & gt; ou & lt; indique qu’une valeur plus élevée du paramètre hématologique est associée à un risque plus élevé ou plus faible de contracter une infection par le VIH, respectivement par globules rouges, par plaquettes ou par globules blancs tous en cellules / mm CI, intervalle de confiance; Globules rouges, globules rouges; Pour déterminer quel sous-ensemble leucocytaire spécifique a contribué à l’association observée pour le nombre de leucocytes, nous avons remplacé le nombre de leucocytes dans le modèle de régression logistique multivariée par les comptes de base de ses principaux composants, par exemple, nombre de neutrophiles et de lymphocytes. que chaque augmentation de -cellule / mm du nombre initial de neutrophiles était associée à un% de risque inférieur d’infection ultérieure par le VIH OU; % CI, -; Tableau, modèle Une association entre les valeurs de base des autres composants WBC n’a pas été détectée Tableau, modèle Dans un modèle de régression pas à pas à élimination descendante, les seules PBC statistiquement significatives restantes étaient les numérations plaquettaires et neutrophiles. Tableau, modèle Dans les modèles de régression logistique multivariée, nous avons remplacé la numération lymphocytaire initiale par les numérations initiales des lymphocytes T CD ou CD, seuls les neutrophiles et les numérations plaquettaires ont été retenus dans les modèles finaux.

Tableau Tableau des numérations de PBC des cellules sanguines périphériques et des composants des globules blancs présentant un risque futur d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine VIH Tous les sujets excluant les valeurs aberrantes PBC OU% CI P OR% CI P Modèle: nombre de cellules de pré-séroconversion à l’inclusion. – Neutrophiles – – Lymphocytes – – Monocytes – – Eosinophiles – – Basophiles – – Modèle: Modèle final de régression pas à pas rétrograde Plaquettes – – Neutrophiles – – Modèle: Modèle ajusté pour PC-PC de EIGENSTRAT Plaquettes – – Neutrophiles – – Tous sujets Hors valeurs aberrantes PBC OU% CI P OR% CI P Modèle: numération cellulaire de pré-séroconversion de référence à l’entrée de l’étude GR – – Plaquettes – – Neutrophiles – – Lymphocytes – – Monocytes – – Éosine ophils – – Basophiles – – Modèle: Modèle final de la régression pas à pas vers l’arrière Plaquettes – – Neutrophiles – – Modèle: Modèle ajusté pour PC-PC de plaquettes EIGENSTRAT – – Neutrophiles – – NOTE Un rapport de cotes OU qui est & gt; ou & lt; indique qu’une valeur plus élevée du paramètre hématologique est associée à un risque plus élevé ou plus faible d’infection par le VIH, respectivement par globules rouges, par plaquettes, par neutrophiles ou lymphocytes, par monocytes et par basophiles tous en cellules / mm Modèle, plein Modèle de régression logisitque multivariée inconditionnelle Modèle, modèle de régression pas à pas avec un critère de rétention de probabilité du modèle, modèle final après ajustement pour les principales composantes principales d’EIGENSTRAT CI, intervalle de confianceVue Ces associations étaient peu susceptibles d’être dues à des différences dans le mélange de population du VIH- HRB infectés versus VIH-négatifs Premièrement, aucun des scores moyens des PC supérieurs pour les groupes VIH-positifs et VIH-négatifs différait significativement. Figure B Deuxièmement, les associations pour les neutrophiles et les plaquettes observées dans le modèle final de la régression pas à pas pour les PBC montré dans le modèle de table est resté inchangé après l’inclusion des meilleurs PC comme covariable Dans ce modèle de régression Tableau, modèle Troisièmement, toutes les associations susmentionnées sont restées inchangées lorsque nous avons exclu du modèle multivarié les sujets classés comme aberrants. Tableau Les intervalles normaux de numération différentielle sanguine varient selon l’âge, le sexe, le groupe de population et d’autres facteurs, et il existe des différences inter-laboratoires dans les intervalles de référence Néanmoins, les cellules / mm sont largement utilisées comme limite inférieure des numérations normales des neutrophiles , et un nombre de neutrophiles & lt; Nous avons déterminé le seuil de numération des neutrophiles de base au-dessous duquel le risque futur d’infection par le VIH augmentait. Figure A Environ% du HRW avec un nombre initial de neutrophiles de & lt ; ou – les cellules / mm ont eu par la suite une séroconversion, alors que seulement ~% de celles avec un neutrophile comptent & gt; les cellules / mm l’ont fait Figure A Par des analyses de régression logistique, en plus des numérations plaquettaires, un nombre initial de neutrophiles de & lt; Figure B Ainsi, dans notre population étudiée, un nombre initial de neutrophiles de cellules / mm reflétait un seuil d’altération du risque de VIH.

Figure View largeTélécharger slideAssociation des neutrophiles et des plaquettes initiaux ou de base avec risque d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine VIH infection A, Proportion de sujets VIH-positifs et séronégatifs dans les catégories indiquées de numération des neutrophiles de base B, Analyses de régression logistique multivariée l’association des numérations plaquettaires et des comptes de neutrophiles bas définis comme & lt; Les ajustements ont été effectués en incluant les PC supérieurs comme covariables dans le modèle de régression logistique. Les chiffres en haut sont les valeurs de significativité. Le groupe de référence pour les numérations de neutrophiles a été ajusté pour les neutrophiles / mm avant le bleu et après le rouge. la catégorie de ≥ cellules / mm Le nombre de plaquettes a été inclus dans le modèle comme une variable continue d’incréments de, cellules / mmFigure Voir grandDownload slideAssociation des neutrophiles initiaux ou de base et des plaquettes avec le risque d’acquérir le virus de l’immunodéficience humaine VIH infection A, Proportion de Sujets séropositifs et séronégatifs dans les catégories indiquées de numérations de neutrophiles de base B, analyses de régression logistique multivariée pour l’association des numérations plaquettaires et des comptes de neutrophiles bas définis comme & lt; Les ajustements ont été effectués en incluant les PC supérieurs comme covariables dans le modèle de régression logistique. Les chiffres en haut sont les valeurs de significativité. Le groupe de référence pour les numérations de neutrophiles a été ajusté pour les neutrophiles / mm avant le bleu et après le rouge. la catégorie de ≥ cellules / mm Le nombre de plaquettes a été inclus dans le modèle sous forme de variable continue d’incréments de, cellules / mm

Association pangénomique pour le compte des neutrophiles et des plaquettes

En raison des associations observées de neutrophiles et de numération plaquettaire avec risque de VIH, nous avons utilisé une approche GWAS pour identifier les polymorphismes pouvant être associés à la variabilité de ces caractères. GWAS pour les neutrophiles a révélé un marqueur génétique, rs sur le chromosome , et il représente le polymorphisme TC dans DARC P = × – Figure A, Figures supplémentaires – et Tableau supplémentaire Même après l’élimination des sujets classés comme aberrants et ajustement pour les meilleurs PC, l’association du polymorphisme DARC avec les comptes neutrophiles est restée hautement significative P = × – Figure B En outre, il est peu probable que la forte association entre les rs et les neutrophiles ait été gonflée en raison d’erreurs systématiques potentielles, p. Ex. Mélange de population suggéré par analyse des courbes QQ Figure C De plus, ce polymorphisme DARC a expliqué% R par modèle univarié de variabilité du nombre de neutrophiles Une association pour les numérations plaquettaires le niveau du génome pour la signification statistique n’a pas été détecté. Figure supplémentaire et tableau supplémentaire

Figure Vue largeDownload slideGWAS pour les traits des comptes neutrophiles Les graphiques de Manhattan indiquent la valeur -logP de la statistique d’association tracée par la localisation chromosomique de l’axe des x Les numéros de chromosomes sont indiqués en haut Les flèches rouges indiquent le marqueur avec la plus forte association statistiquement significatif au niveau du seuil de significativité du génome de × – A, Valeur de signification basée sur la statistique de Wald pour tous les sujets B, Analyses après retrait des sujets classés comme aberrants Valeurs de signification obtenues après ajustement pour les principales composantes principales dérivées de l’ascendance marqueurs informatifs est également montré C, analyse QQ graphique Nous avons généré un graphique QQ des valeurs P observées par rapport aux valeurs P attendues pour l’association des comptes neutrophiles P valeurs sont transformées en utilisant la distribution inverse with avec le degré de liberté Scatter de points près de la ligne diagonale indiquent négligeable probabilité de mélange de population Le seul point de Le facteur d’inflation génomique λ est indiqué, indiquant si des biais systématiques, tels que la stratification des populations, sont présents Dans ce cas, λ =, effet global négligeable suggéré de la stratification ou autre BiASFigure Voir grandDownload slideGWAS pour les traits des neutrophiles Les diagrammes de Manhattan indiquent la valeur -logP de la statistique d’association tracée par la localisation chromosomique du marqueur. Les nombres de chromosomes sont indiqués en haut. Les flèches rouges indiquent le marqueur le plus fortement associé. statistiquement significatif au niveau du seuil de significativité du génome de × – A, Valeur de signification basée sur la statistique de Wald pour tous les sujets B, Analyses après élimination des sujets classés comme valeurs aberrantes Les valeurs de signification obtenues après ajustement pour les principales composantes principales dérivées de la Marqueurs informatifs d’ascendance est également montré C, Q Nous avons généré un graphique QQ des valeurs P observées par rapport aux valeurs P attendues pour l’association des nombres de neutrophiles. Les valeurs P sont transformées en utilisant la distribution inverse with avec le degré de liberté. Le facteur d’inflation génomique λ est indiqué, indiquant si des biais systématiques, tels que la stratification des populations, sont présents Dans ce cas, λ =, l’effet global négligeable suggéré de stratification ou autres biais systématiques

DARC-C / C, nombre de neutrophiles et risque de VIH

Nous avons ensuite examiné si le risque de VIH pouvait différer selon le nombre initial de neutrophiles. En accord avec les résultats du GWAS, les sujets négatifs au DARC avaient un nombre de neutrophiles significativement plus faible que les individus positifs au DARC Tableau Bien que la leucopénie associée au DARC-C soit principalement attribuable à faible nombre de neutrophiles , les sujets avec ce génotype avaient également des comptes de monocytes plus bas Tableau

Tableau Association des cellules sanguines périphériques PBC avec DARC Génotype PBCa DARC DARC-P Nombre de sujets Moyenne ± SE Nombre de sujets Moyenne ± SE Nombre de globules rouges, × cellules / mm ± ± numération plaquettaire, × plaquettes / mm ± ± nombre de globules blancs, × cellules / mm ± ± & lt; Nombre de neutrophiles, × cellules / mm ± ± & lt; Nombre de lymphocytes, × cellules / mm ± ± Nombre de monocytes, × cellules / mm ± ± & lt; Nombre d’éosinophiles, × cellules / mm ± ± Nombre de basophiles, × cellules / mm ± ± PBCa DARC DARC- P Nombre de sujets Moyenne ± SE Nombre de sujets Moyenne ± SE Nombre de globules rouges, × cellules / mm ± ± numération plaquettaire, × plaquettes / mm ± ± nombre de globules blancs, × cellules / mm ± ± & lt; Nombre de neutrophiles, × cellules / mm ± ± & lt; Nombre de lymphocytes, × cellules / mm ± ± Nombre de monocytes, × cellules / mm ± ± & lt; Nombre d’éosinophiles, × cellules / mm ± ± Nombre de basophiles, × cellules / mm ± ± NOTE RBC, globules rouges; SE, erreur standard; WBC, globules blancsMoyennes des paramètres hématologiques préséroconversion initiaux chez les HRW / CSW possédant le DARC -C / C génotype DARC- sur RBC par rapport à ceux dépourvus de ce génotype DARC sur RBCView LargeLes distributions cumulatives des comptes neutrophiles chez DARC négatif et DARC-positif les sujets étaient significativement différents. Figure A Aucun des sujets positifs au DARC n’avait un taux initial de neutrophiles & lt; cellules / mm Figure A Ces comptes de neutrophiles faibles ont été trouvés seulement chez les sujets DARC-négatifs, et les sujets DARC-négatifs avec un faible nombre de neutrophiles constituaient près de% de la cohorte entière Figure B Notamment, un nombre de cellules neutrophiles / mm est le même Figures B et A Prévisible, comparé à tous les autres sujets, les sujets DARC-négatifs avec un nombre de neutrophiles de base de & lt; les cellules / mm ont un risque plus élevé de contracter l’infection par le VIH OU; % CI, -; P =, résultant en une surreprésentation de ceux avec la relation génotype-phénotype «DARC négatif-bas-neutrophile bas» chez les sujets ayant eu une séroconversion, contrastant avec une sous-représentation de ce génotype-phénotype corrélé chez ceux restés séronégatifs. , ceux dont le nombre de polynucléaires neutrophiles à faible valeur de référence associé au DARC négatif est séroconverti plus rapidement que tous les autres sujets Figure D

Figure Vue largeTélécharger DiapositiveAssociation des comptes de neutrophiles à faible DARC-C / C associés au risque et au taux d’acquisition du virus de l’immunodéficience humaine VIH infection A, Distribution de fréquence cumulée des neutrophiles selon que les sujets étaient DARC négatifs ou DARC positifs et avaient un nombre initial de neutrophiles de ≤ ou & gt; cellules / mm Le nombre de sujets dans chacun des groupes possibles DARC génotype-neutorphil est montré et codé par couleur pour correspondre aux diagrammes de fréquence B, Proportion de sujets séropositifs et VIH-négatifs selon le génotype DARC et le nombre de neutrophiles de base ≤ ou & gt; cellules / mm C, Prévalence de DARC négatif-rouge faible neutrophile, DARC-négatif-élevé neutrophile vert, et DARC-positifs phénotypes bleus au jour de l’inscription, et années après l’enrôlement D, Kaplan-Meier parcelles de temps pour le diagnostic du VIH de l’inscription dans la cohorte pour les mêmes groupes codés par couleur présentés dans le panel A HR, risque relatif, IC, intervalle de confiance; Dans le modèle, la référence RH = pour les modèles de Cox sont des sujets DARC-positifs Dans le modèle, comparaison des personnes avec DARC négatif-bas de base neutrophile par rapport à tous les autres sujets RH = Figure Voir grandDownload slideAssociation Répartition des fréquences neutrophiles selon le nombre de neutrophiles associés au DARC-C / C associé au risque et au taux d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine A, Distribution des fréquences neutrophiles selon que les sujets étaient DARC négatifs ou DARC positifs et avaient un nombre initial de neutrophiles ≤ ou ; cellules / mm Le nombre de sujets dans chacun des groupes possibles DARC génotype-neutorphil est montré et codé par couleur pour correspondre aux diagrammes de fréquence B, Proportion de sujets VIH-positifs et séronégatifs selon le génotype DARC et le nombre initial de neutrophiles ≤ ou & gt; cellules / mm C, Prévalence de DARC négatif-rouge faible neutrophile, DARC-négatif-élevé neutrophile vert, et DARC-positifs phénotypes bleus au jour de l’inscription, et années après l’enrôlement D, Kaplan-Meier parcelles de temps pour le diagnostic du VIH de l’inscription dans la cohorte pour les mêmes groupes codés par couleur présentés dans le panel A HR, risque relatif, IC, intervalle de confiance; Dans le modèle, la référence RH = pour les modèles de Cox sont des sujets DARC-positifs Dans le modèle, la comparaison des personnes avec DARC négatif-bas de base neutrophiles par rapport à tous les autres sujets RH = Idéalement, le comparateur groupe pour les sujets DARC-négatifs avec un nombre de neutrophiles & lt; cellules / mm seraient des sujets DARC-positifs avec des comptes de neutrophiles & lt; Cependant, aucun individu de ce type n’était présent dans notre population étudiée. Pour capitaliser sur l’ensemble des neutrophiles de base, nous avons utilisé une approche statistique alternative dans laquelle le nombre de neutrophiles associé au DARC négatif est considéré comme un caractère héréditaire viagra générique. Des méthodes supplémentaires Nous avons estimé la probabilité de posséder le génotype DARC-C / C pour un nombre donné de neutrophiles, puis utilisé la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur pour déterminer la probabilité de posséder ce caractère. La valeur limite au-dessus de laquelle la probabilité de posséder ce caractère augmente la probabilité d’infection par le VIH. Figure supplémentaire Ces analyses ont révélé une forte probabilité de ce caractère associé à un risque presque multiplié et à un taux d’infection par le VIH.

DISCUSSION

perspective volutionnaire, les caractères phénotypiques associés à l’état nul de DARC, à savoir la résistance contre l’entrée du parasite et le faible nombre de neutrophiles, peuvent avoir été sélectionnés parce que, ensemble, ils ont pu protéger contre une infection palustre ancestrale. , l’impact bénéfique ancestral de DARC-null dans l’ère actuelle de l’émergence du VIH / SIDA est compensé par son association nuisible avec un risque accru d’acquisition du VIH Notamment, des relations génotype-phénotype à double tranchant ont été décrites pour la résistance au VIH. -A allèle, qui offre une protection contre le VIH mais une sensibilité à d’autres agents infectieux, tels que le virus du Nil occidental Il est important de noter qu’en raison de l’association étroite de Duffy-null avec un faible nombre de neutrophiles dans notre population étudiée, pour attribuer un effet indépendant de faibles comptes de neutrophiles ou l’état null DARC sur le risque de VIH Par conséquent, ces facteurs d’hôte peuvent agir indépendamment Cependant, avec les résultats antérieurs , ces résultats soulignent la relation triangulaire complexe existante entre l’état nul du DARC, le faible nombre de neutrophiles et la susceptibilité au VIH / SIDA. la cohorte analysée, l’absence de prise en compte de cette relation complexe ainsi que les différences inter-cohortes dans la prévalence du caractère de faible nombre de neutrophiles associé au DARC peuvent masquer la capacité à discerner les véritables associations de DARC – C / C avec la sensibilité au VIH / SIDANotre étude a des limites La taille de l’échantillon était faible et nous ne pouvions pas expliquer l’effet des infections sexuellement transmissibles intercurrentes sur le risque d’acquisition du VIH. En outre, il est difficile de documenter le degré d’exposition au VIH avant ou après est, nous ne pouvons pas distinguer si ceux qui sont restés séronégatifs, malgré une activité à haut risque, l’ont fait à cause de la résistance génétiquement exposition limitée au VIH Nonobstant ces limites, comme indiqué ci-dessus et rapportées précédemment , la cohorte que nous avons évaluée présente de nombreux points forts qui compensent ces insuffisances. Les participants à l’étude ont été recrutés après un dépistage d’un grand nombre de HRW. Infection par le VIH ~% que les taux de prévalence du VIH parmi les autres femmes sud-africaines Ainsi, cette cohorte, malgré sa petite taille, favorise l’identification des facteurs de l’hôte avec de forts effets sur la susceptibilité VIH De plus, la prévalence de l’allèle DARC n’est pas fixé chez les Sud-Africains, permettant des comparaisons entre sujets DARC-positifs et DARC-négatifs. Étant donné la forte prévalence de l’état Duffy-null chez les Africains, il est concevable que cet état génétique puisse modifier la dynamique de population de l’épidémie de VIH en Afrique. Premièrement, en servant de mécanisme causal pour les faibles taux de neutrophiles, le caractère DARC-null s’associe à un risque accru d’acquisition du VIH. En outre, ces effets mèneraient à une augmentation de la prévalence du VIH au sein de la population, facilitant la transmission continue du VIH à partir d’un plus grand nombre d’individus infectés pendant une période plus longue. Ainsi, le ciblage par le VIH de l’état nul de la protéine de liaison aux chimiokines DARC peut conférer un avantage sélectif au virus, Nous remercions les participants à l’étude, le personnel clinique et de laboratoire de CAPRISA d’avoir fourni des spécimens. Remerciements spéciaux aux membres suivants de l’équipe d’étude de l’infection aiguë CAPRISA: C Williamson, L Morris, C Grey et W Hide Nous remercions E Hayes, M Griffin, U Aluyen et R Maldonado pour leur aide technique. Soutien financier L’étude CAPRISA a été soutenue b y l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, National Institutes of Health NIH; subvention U AI VR a reçu une bourse de formation CAPRISA et une bourse Fogarty AITRP TWO- et un Institut de recherche KwaZulu-Natal pour la tuberculose et le VIH K-RITH travel award TN est soutenu par la Fondation Hasso Plattner et détient la DST sud-africaine / Chaire de recherche NRF en biologie des systèmes du VIH / SIDA Ce travail a été soutenu par le Centre VA VIH / SIDA du Texas Veterans Health Care System, un prix NIH R, le prix Doris Duke Distinguished Clinical Scientist à SKA SKA est également soutenu par un Prix ​​VA MERIT et Burroughs Wellcome Clinical Scientist Award en recherche translationnelle Conflits d’intérêts potentiels VR a reçu un prix de voyage K-RITH RAW vient d’être nommé au conseil d’administration de K-RITH Les auteurs ne considèrent pas cela comme un conflit d’intérêts , parce que la fonction de RAW venait de commencer alors que ce manuscrit était en révision Tous les autres auteurs: pas de conflits