Contexte Le traitement antituberculeux est courant chez les sujets sous multithérapie antirétrovirale hautement actifs contenant de la stavudine, mais l’effet du traitement antituberculeux sur la toxicité de la stavudine a été peu étudié. Nous avons évalué l’effet du traitement antituberculeux sur le risque de substitution stavudine chez les sujets de première intention. HAARTMethods Nous avons évalué une cohorte de patients ayant commencé le traitement HAART d’avril à mars à Johannesburg, Afrique du Sud. Trois catégories d’exposition ont été considérées: traitement antituberculeux en cours à l’initiation du traitement antirétroviral, traitement concomitant du traitement antituberculeux et multithérapie antirétrovirale. Substitution de stavudine à dose unique Les ratios de risque ajustés aHR ont été estimés à l’aide de modèles structuraux marginaux pour contrôler la confusion, la perte de suivi et les risques concurrents. Résultats Les personnes ayant un traitement antituberculeux continu et concurrent présentaient un risque accru de substitution à la stavudine. TB traitement, aHR était% intervalle de confiance [IC], – dans les premiers mois de HAART,% CI, – en mois – et% IC, – par la suite Pour le traitement antituberculeux concomitant, aHR était% IC, – dans les premiers mois,% IC, – en mois -, et% CI, – par la suite Il n’y avait pas d’effet de TB incident sur le risque de substitution à la stavudineConclusions Le risque de substitution de la stavudine était augmenté chez les patients ayant reçu un traitement antituberculeux et était particulièrement élevé pendant la période suivant l’instauration du TARV. quels médicaments antirétroviraux de remplacement sont disponibles, l’initiation du traitement par la stavudine chez les patients recevant un traitement antituberculeux devra peut-être être reconsidérée

Le déploiement rapide de la multithérapie antirétrovirale hautement active chez les personnes infectées par le VIH s’est rapidement développé au cours des dernières années, notamment en Afrique subsaharienne, où l’accès au traitement antirétroviral a augmenté d’un million d’individus à la fin de La prise en charge des effets indésirables des médicaments dans le contexte des ressources humaines et diagnostiques limitées et du choix limité de médicaments antirétroviraux En particulier, l’inclusion de la stavudine, un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, fait partie des controversée Bien qu’elle soit peu coûteuse, la stavudine provoque une toxicité importante et est considérée comme l’une des principales causes d’hyperlactatémie symptomatique, d’acidose lactique, de troubles lipidiques, de lipodystrophie et de neuropathie périphérique chez diverses populations de personnes séropositives. [, -] Dans une étude d’Afrique du Sud, & gt;% de patients requis substitut de la stavudine en raison de sa toxicité plusieurs mois après le début du traitement, le plus souvent pour des raisons de lipodystrophie ou de neuropathie périphérique . Ces toxicités peuvent avoir des répercussions importantes sur le succès des programmes HAART, car elles causent une morbidité importante. HAART , et peut conduire à des interruptions de traitement et à un échec virologique Bien que les facteurs de risque de l’hyperlactatémie, qui est la toxicité stavudine la plus sévère cliniquement, aient été bien caractérisés, les facteurs de risque de toxicité de la stavudine L’impact du traitement concomitant antirétroviral et antituberculeux sur la substitution de la stavudine reste pratiquement inexploré en Afrique subsaharienne, où la tuberculose et l’infection par le VIH sont très répandues . Ceci est particulièrement préoccupant, car l’isoniazide, qui est un composante clé du traitement standard de la tuberculose de première intention , a été associée à une neuropathie périphérique, s une des toxicités stavudine les plus fréquemment rapportées [,,,,] Nous avons examiné l’effet du traitement antituberculeux sur l’incidence de la substitution de la stavudine toutes causes confondues dans une grande clinique publique de soins du VIH / SIDA à Johannesburg, Afrique du Sud

Patients et méthodes

Site d’étude, procédures cliniques, collecte de données Cette étude a été menée avec la cohorte clinique Themba Lethu, une cohorte d’adultes qui ont commencé un traitement antirétroviral dans une des plus grandes cliniques publiques d’Afrique du Sud après l’instauration du traitement HAART. Lignes directrices sur la prise en charge et le traitement du VIH et du sida , les patients doivent se rendre à des cliniques au mois et à tous les mois par la suite; Lors de ces visites, les données démographiques, médicales et de laboratoire sont collectées. Toutes les données ont été saisies dans une base de données TherapyEdge-HIV TherapyEdge et analysées avec SAS, version SAS. Les patients nécessitant un traitement antituberculeux ont reçu un traitement standardisé dans les cliniques de soins de santé primaires. Date d’initiation du traitement antituberculeux a été obtenue en utilisant la carte clinique du patient TB et l’auto-évaluation du patient pour assurer l’exactitude La première ligne standard du traitement antituberculeux en Afrique du Sud est des mois de traitement avec l’isoniazide, la rifampicine, pyramizade et l’éthambutol, suivis de mois de traitement par l’isoniazide et la rifampicine En Afrique du Sud, la vitamine B pyridoxine est couramment prescrite au début du traitement antituberculeux À la Themba Lethu Clinic, l’amitriptyline est couramment prescrite aux personnes souffrant de neuropathie périphérique. et définitions Les patients étaient éligibles à l’analyse s’ils initia Un traitement antirétroviral HAART contenant de la stavudine à la clinique Themba Lethu d’avril à mars L’exposition d’intérêt était un traitement antituberculeux, défini comme un traitement par un traitement contenant de l’isoniazide contre la tuberculose pulmonaire ou extrapulmonaire Nous avons supposé que l’effet du traitement antituberculeux sur le risque de stavudine la substitution pourrait être affectée par le moment relatif du début du traitement antirétroviral et du traitement antituberculeux; Le traitement antituberculeux a été défini au moment où le traitement antituberculeux a débuté au moins deux jours avant l’instauration du traitement antirétroviral, période minimale recommandée par les directives nationales et l’Organisation mondiale de la santé. Les traitements antituberculeux concomitants ont été définis comme le début du traitement antituberculeux et de la multithérapie antirétrovirale à quelques jours d’intervalle. Le traitement antituberculeux a été défini comme le début du traitement antituberculeux au moins quelques jours après l’instauration du traitement antirétroviral. Pour toutes les expositions, le groupe de comparaison comprenait les personnes ne recevant pas de traitement antituberculeux lire plus. Le résultat de la substitution de la stavudine toutes causes confondues était défini comme l’événement de substitution d’un seul médicament, le plus souvent la zidovudine. pour la stavudine alors que le reste du régime est resté inchangé. Les patients ont été suivis jusqu’à ce qu’ils aient eu xperienced l’événement d’intérêt ou jusqu’à censurer au moment d’un deuxième épisode de TB tout en recevant HAART, le décès, la perte au suivi, la substitution multidrogue, ou la fin de la période de suivi Mars

Figure Vue largeTélécharger Diagramme schématique des catégories d’exposition au traitement antituberculeux par rapport à l’heure de la thérapie antirétrovirale hautement active HAART Initiation, concomitance ou incidentFigure Voir grandTélécharger Diagramme schématique des catégories d’exposition au traitement antituberculeux par rapport au temps du traitement antirétroviral hautement actif HAART initiation en cours, simultanée Analyses statistiques Nous avons effectué une analyse en intention de traiter, en contrôlant la confusion et la censure en utilisant des modèles de risques proportionnels pondérés à probabilité inverse Cox Ces méthodes sont similaires aux modèles de risques proportionnels de Cox et rendent compte à la fois de base et de temps facteurs variables, le cas échéant; De plus, ces modèles peuvent s’ajuster analytiquement pour les pertes de suivi et les risques concurrents Nous avons contrôlé pour la confusion par sexe, ethnicité, statut professionnel, âge, antécédents de traitement antirétroviral, antécédents de traitement antituberculeux, grossesse, neuropathie périphérique à l’initiation HAART, le taux d’hémoglobine ajusté pour le sexe, la grossesse et l’altitude, indice de masse corporelle IMC; calculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres, le nombre de cellules CD, le stade de l’OMS, la date du calendrier, si le traitement a été initié après octobre lorsque tous les frais de consultation ont été éliminés et les milligrammes de stavudine Cependant, nous nous attendions à ce que l’effet du traitement antituberculeux change avec le temps total de traitement antituberculeux et de multithérapie antirétrovirale. Des termes d’interaction temporelle ont été inclus dans toutes les analyses pour permettre aux modèles d’estimer Ces différents effets par mois de cotreatment: – mois, – mois et ⩾ mois Enfin, nous avons effectué plusieurs analyses de sensibilité décrites ci-dessous. Les détails de l’analyse statistique sont donnés en annexe uniquement en ligne ApprobationEthique Cette étude a été approuvée par les comités de revue des sujets humains de l’Université de Witwatersrand Johannesburg, en Afrique du Sud et de l’Université du Nord Carolina à Chapel Hill

Résultats

Nous avons analysé les données pour les personnes qui ont commencé le traitement antirétroviral contenant de la stavudine, parmi lesquelles il y avait un total de cas de tuberculose active. De ces cas, un traitement de la TB en cours a été reçu en cours pour & gt; jours dans les cas et jours – dans les cas, impliquant l’initiation concomitante du traitement, et impliqué dans le traitement de la TB, un traitement antituberculeux a été initié dans les – jours suivant le début du traitement antirétroviral dans le cas et & gt; Les patients avec un traitement antituberculeux en cours ou concurrent étaient moins susceptibles d’avoir des antécédents de TB au moment du début du traitement antirétroviral et étaient plus susceptibles d’être des hommes et d’avoir une maladie avancée (nombre de cellules CD inférieur, IMC faible) faible taux d’hémoglobine et une plus grande prévalence de la maladie de stade IV de l’OMS comparé à ceux ne recevant pas de traitement antituberculeux et plus susceptibles de recevoir une dose réduite de mg de stavudine. nombre de cellules, et le taux d’hémoglobine que les patients qui ne recevaient pas de traitement antituberculeux au départ, et ils étaient également plus susceptibles de recevoir une dose réduite de stavudine

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des individus au moment du traitement antirétroviral hautement actif HAART Initiation à Johannesburg, Afrique du Sud, en fonction du moment de la tuberculose État du traitement TB en relation avec le HAARTTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des individus au moment du traitement antirétroviral hautement actif HAART initiation à Johannesburg, en Afrique du Sud, en fonction du moment du traitement antituberculeux de la tuberculose en ce qui concerne l’initiation HAARTSur les patients inclus dans l’étude,% sont décédés,% sont devenus perdus de vue et% ont subi des substitutions de stavudine. étaient des substitutions polychimiothérapiques de deuxième intention, zidovudine de deuxième intention, didanosine et lopinavir-ritanovir. Le taux brut de substitution de stavudine simple dans l’ensemble de la cohorte était de% intervalle de confiance [IC], – par année-personne, avec médiane temps de substitution de la stavudine en jours de l’intervalle interquartile [IQR], – jour s Comme prévu, le taux absolu de substitution de la stavudine a augmenté avec le temps après l’instauration du traitement antirétroviral, après des mois de substitution par personne-année; % CI, -, à mois – substitutions par personne-années; % CI, -, et au reste des substitutions de suivi par personne-années; % CI, – Ce graphique montre les courbes de Kaplan-Meier pour les substitutions mono-stavudine stratifiées par catégorie d’exposition au traitement antituberculeux de base. Ces courbes montrent un risque accru de substitution stavudine dans les premiers mois de traitement concomitant de la tuberculose et HAART, comparé au risque pour ceux qui ne reçoivent pas de traitement antituberculeux, et ne montre aucun risque accru attribuable au traitement antituberculeux après des mois; en même temps, ces courbes montrent que le taux absolu de substitution de la stavudine augmente de mois en mois et de nouveau à l’année

Figure View largeTélécharger le diaporamaKaplan-Meier analyse du temps de substitution de la stavudine par la tuberculose État du traitement antituberculeux au moment du traitement antirétroviral hautement actif Début du traitement antirétroviral HAART, chez les patients débutant un traitement antirétroviral à Johannesburg, en Afrique du SudFigure Voir grandTélécharger l’analyse de Kaplan-Meier État du traitement au moment du traitement antirétroviral hautement actif Début du traitement antirétroviral HAART, chez les patients débutant un traitement antirétroviral à Johannesburg, Afrique du Sud Les ratios de Hazard ajustés pour la confusion, la perte de suivi, le décès et le risque concurrent de substitution Résultats corrigés des données non montrées Parmi les personnes qui recevaient un traitement antituberculeux au moment de l’instauration du traitement antirétroviral, le rapport de risque ajusté aHR pour la substitution de la stavudine était% CI, – dans les premiers mois de HAART,% IC, – mois et CI% , – par la suite Parmi les personnes qui ont reçu l’initiation simultanée du traitement l’aR était de% IC, – dans les premiers mois de HAART,% CI, – pour les mois -, et% CI, – par la suite Parmi les personnes ayant un traitement antituberculeux incident après le début du HAART, l’aHR n’était pas différent de pour le groupe de référence et était imprécise dans tous les tableaux de temps Le traitement antituberculeux précoce avait tendance à être associé à un risque accru de substitution de la stavudine dans les premiers mois de cotreatment avec un aHR de% CI, –

Tableau View largeTélécharger diapositive Rapports de risque et% d’intervalles de confiance pour l’effet du traitement antituberculeux tuberculeux sur la substitution de la stavudine, selon le moment de l’initiation du traitement antituberculeux par rapport au traitement antirétroviral hautement actif Début du traitement antirétroviral et durée du traitement chez les patients débutant un traitement antirétroviral à Johannesburg, Afrique du Sud largeDownloadTaux de risque ajustés et intervalles de confiance pour l’effet du traitement antituberculeux de la tuberculose sur la substitution de la stavudine, par moment d’initiation du traitement antituberculeux par rapport au traitement antirétroviral hautement actif HAART et durée du traitement, chez les patients débutant un traitement antirétroviral à Johannesburg, Afrique du Sud des substitutions de stavudine unique [%] ont été attribuées à une neuropathie périphérique cliniquement diagnostiquée,% étaient attribuables à la lipodystrophie,% étaient attribuables à l’acidose lactique ou à l’hyperlactatémie symptomatique et% étaient attribuables à une combinaison de ces toxicités; le reste ; % n’avaient aucune raison d’être enregistrée Les patients qui ont changé de traitement à cause d’une neuropathie périphérique étaient plus susceptibles d’avoir une TB à l’initiation du TARV ou pendant le rapport de risque de suivi [RR]; % IC, -, alors que ceux qui ont changé d’acidose à cause de l’acidose lactique ou de la lipodystrophie étaient moins susceptibles d’avoir une tuberculose RR; % CI, -Analyse de sensibilité Les analyses de sensibilité ont indiqué que les principaux résultats n’étaient pas sensibles à la dose absolue de stavudine vs mg, l’inclusion de substitutions multirésistantes, ou le traitement total de la TB pendant des mois plutôt que des mois. dans les rapports de risque légèrement élevés pour les analyses en cours et simultanées en mois – pour l’analyse en cours, aHR de vs scénario de référence aHR de; Pour l’analyse concomitante, un aHR de vs le scénario de référence aHR de Cela a suggéré que la persistance de la neuropathie périphérique d’expositions médicamenteuses antérieures aurait biaisé les résultats vers la nullité

Discussion

L’amitriptyline est fréquemment prescrite pour gérer la neuropathie périphérique incidente. Il est possible que l’effet de la TB sur le risque de substitution de la stavudine soit encore plus important dans les milieux où ces médicaments ne sont pas administrés. utilisé couramment; En second lieu, restreindre le groupe de référence aux individus sans antécédents de tuberculose a produit des estimations d’effet plus élevées pour l’analyse du traitement antituberculeux concomitant et en cours. Cela suggère que les principales analyses auraient pu être sous-estimées. l’impact réel du traitement antituberculeux sur le risque de substitution à la stavudine, peut-être à cause de la neuropathie périphérique résiduelle chez les patients ayant des antécédents récents de traitement antituberculeux. Troisièmement, même si nous nous concentrons sur la substitution de la stavudine examiner l’impact du traitement antituberculeux sur le risque de toxicité légère à la stavudine Il est probable que le traitement de la tuberculose entraîne une neuropathie périphérique de bas niveau, qui peut rester non diagnostiquée ou non déclarée ou se résorber sans substitution par la stavudine. le risque de toxicités à la stavudine peut être plus élevé que l’impact du traitement contre la tuberculose ment sur le risque de substitution à la stavudine Il est surprenant qu’un traitement antituberculeux incident – et en particulier un traitement antituberculeux tardif – ne soit pas associé à une augmentation du risque de substitution à la stavudine; ceci peut être le résultat d’une déplétion de patients sensibles Une autre hypothèse est que l’effet du traitement antituberculeux sur le risque de toxicité liée à la stavudine est médié par la charge VIH. Le contrôle de la réplication du VIH réduirait alors l’effet du traitement antituberculeux sur le risque de stavudine substitutionTB traitement n’a pas augmenté le risque de substitution de la stavudine après des mois qui est la durée d’un traitement typique de la tuberculose Cependant, la majeure partie de la substitution stavudine se produit & gt; mois après le début du traitement; Il est important de noter que, bien que le taux relatif de substitution de la stavudine attribuable au traitement antituberculeux ne soit pas statistiquement significatif après des mois dans un groupe d’exposition, le taux absolu de substitution de la stavudine a augmenté considérablement après deux mois de HAART. le risque absolu de substitution à la stavudine est relativement faible pendant les mois suivant l’instauration du traitement par stavudine; même un risque élevé peut se traduire par une différence de risque absolue relativement faible. Seules les substitutions à la stavudine ont eu lieu au cours des premiers mois. risque pour cette période Le risque absolu pour les personnes ayant un traitement antituberculeux au départ ou en cours était de%; pour les personnes sans traitement antituberculeux, le risque absolu était le% de différence de risque,%; % CI,% -%, correspondant à la substitution stavudine pour tous les patients avec un traitement antituberculeux et substitution stavudine pour tous les patients sans traitement antituberculeux En raison du grand nombre d’individus dans cette population qui initient un traitement antirétroviral HAART%  , nous croyons que ces résultats demeurent d’une importance considérable pour la santé publique. Cette étude comportait plusieurs limites. Premièrement, cette étude observationnelle a été menée dans un milieu de clinique achalandée en utilisant des données recueillies régulièrement; par conséquent, les résultats sont nécessairement moins définitifs qu’ils ne le seraient dans un essai randomisé. En particulier, bien que nous nous efforcions de contrôler adéquatement la confusion, la confusion incontrôlée peut être toujours présente, y compris l’exposition à l’alcool et aux autres médicaments associés à la neuropathie périphérique. corrigé du biais causé par des risques concurrents, y compris le décès, la perte de suivi et la substitution multidrogue, le contrôle complet de ce biais dépend de l’hypothèse difficile à vérifier que des risques concurrents peuvent être complètement expliqués par des variables observées Si les patients recevant la stavudine et l’isoniazide ont été évalués de manière plus approfondie pour la neuropathie périphérique que les patients comparables, cela pourrait conduire à un biais de détection ou de diagnostic qui pourrait entraîner une surestimation de l’effet. En conclusion, nos résultats montrent que les initiati Le traitement antituberculeux et le HAART, ainsi que le traitement antirétroviral continu, constituent un facteur de risque important de substitution de la stavudine chez cette population de patients, quelle que soit la dose de stavudine. Ces résultats suggèrent que le dépistage de la neuropathie périphérique est important pour les patients stavudine et traitement antituberculeux, en particulier pour ceux qui débutent les deux traitements en peu de temps En outre, lorsque d’autres médicaments antirétroviraux sont disponibles, nous souhaitons reconsidérer l’utilisation de la stavudine en multithérapie de première intention chez les patients en traitement antituberculeux continu ou concomitant.

Remerciements

Nous remercions le Dr Joseph Eron de l’Université de Caroline du Nord, School of Medicine, pour son aide tout au long de la préparation de ce manuscrit; tout le personnel de la clinique Themba Lethu de Johannesburg, en Afrique du Sud, pour ses efforts inlassables en faveur des patients; et tous nos patients, pour leur courage continu face à des circonstances accablantes. Soutien financier Le Ministère de la Santé national et du Gauteng et le Plan d’urgence du Président des États-Unis pour la lutte contre le SIDA PEPFAR, USAID au droit aux soins et à l’institution ; l’Institut national de la santé NIH, Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID, Division du SIDA CIPRA IU AI-, protocole PEPFAR # U AI -SI-RC; le Centre d’excellence UNC-GSK pour la pharmacoépidémiologie et la santé publique, une bourse de formation sans restriction pour DW; UNC School of Public Health à DW; et NIH / NIAID Formation sur les maladies sexuellement transmissibles et le SIDA AI – DW Ces agences n’ont aucune implication dans la conception, la collecte, l’analyse ou l’interprétation des données de cette étude ou dans la rédaction de cet article. a reçu un financement d’une bourse de formation sans restriction du Centre d’excellence de l’UNC-GlaxoSmithKline en pharmacoépidémiologie et santé publique, UNC School of Public Health Tous les autres auteurs: no conflicts |

Infection à Burkholderia récurrente chez les patients atteints d’une maladie granulomateuse chronique: expérience antérieure dans un grand centre de référence