Contexte Miltefosine MIL, le seul médicament oral contre la leishmaniose viscérale VL, est actuellement la thérapie de première intention dans le programme d’élimination de la LV du sous-continent indien Compte tenu de la pénurie de médicaments anti-LV et de la menace de résistance, Surveillance étroite de l’efficacité clinique de MILMethods Dans une étude de cohorte de patients atteints de LV traités au MIL au Népal, nous avons surveillé les résultats cliniques jusqu’à plusieurs mois après la fin du traitement et étudié le rôle potentiel de l’observance, de la pharmacorésistance et de la réinfection. taux était%% intervalle de confiance [IC], – et le taux de rechute à et mois était%% CI, – et%% CI, -, Aucun facteur de risque clinique important de rechute en dehors de l’âge & lt; Des isolats de moelle osseuse chez les patients étaient similaires, suggérant que les rechutes cliniques n’étaient pas dues à une réinfection avec une nouvelle souche. La promastigote moyenne La concentration inhibitrice des isolats de cures définies était similaire à celle des rechutes. De plus, les concentrations sanguines de MIL à la fin du traitement étaient similaires chez les patients guéris et en rechute. Conclusions Rechute chez un cinquième des patients traités par MIL observé dans notre étude est un signal alarmant pour la campagne d’élimination de la LV, exigeant un examen plus approfondi et un suivi des cohortes.

leishmaniose viscérale, miltéfosine, rechute, résistance aux médicaments parasitaires, NépalVisceral Leishmaniose VL, ou kala-azar, est endémique dans le sous-continent indien, affectant les plaines gangétiques du Bangladesh, de l’Inde et du Népal L’incidence annuelle de VL dans ce foyer est estimée à – cas , ou% du fardeau mondial de la LV Dans le sous-continent indien, la LV est due à Leishmania donovani; le cycle de transmission est principalement anthroponotique, Phlebotomus argentipes étant le seul vecteur signalé. Des percées récentes en tant que médicament oral miltefosine [MIL] et un test de diagnostic rapide TDR; le test immunochromatographique rk a été parmi les facteurs qui ont conduit les gouvernements de la région à lancer une initiative d’élimination de la LV MIL a rapidement remplacé le stibogluconate de sodium SSG comme traitement de première intention de la LV , excellente efficacité dans les essais cliniques de phase il y a presque dix ans , on a toujours craint l’émergence d’une résistance due à sa longue demi-vie d’élimination, la non-observance possible à la thérapie orale et le cycle de transmission anthroponotique. une efficacité légèrement diminuée après une décennie d’utilisation de MIL au Bihar, Inde La surveillance de l’efficacité clinique des médicaments anti-VL n’est pas bien standardisée, contrairement au paludisme Par convention, une évaluation des mois après traitement est utilisée dans les essais cliniques. critère d’évaluation principal pour l’évaluation de l’efficacité du médicament, mais ce critère n’est pas systématiquement pris en compte dans le programme national de contrôle. le dernier jour de traitement, également appelé non-réponse ou rechute dans les mois suivant le traitement. Les vraies rechutes doivent être distinguées des réinfections: cela nécessite des empreintes digitales au début du traitement et au moment de la rechute, ce qui est compliqué par l’importante homogénéité des Populations de L donovani dans le sous-continent indien Autres raisons plus probables d’échec thérapeutique dans la LV: immunosuppression chez l’hôte, par exemple, co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine [VIH], caractéristiques cliniques, progression ou sévérité de la maladie, qualité médiocre , faible adhérence du patient, ou pharmacorésistance du parasite infectant, qui n’a pas encore été documentée pour le MIL dans le sous-continent indien. Compte tenu de la pénurie de médicaments anti-LV et de la menace imminente de résistance, il existe un besoin évident de surveillance. soigneusement l’efficacité clinique de MILWe a lancé une étude de cohorte prospective chez les patients atteints de LV traités avec MIL au Népal et suivi jusqu’à plusieurs mois après completio n de la thérapie pour documenter les résultats cliniques L’observance des médicaments, la résistance aux médicaments antiparasitaires, la réinfection et une série de paramètres cliniques ont été évalués, et leur rôle potentiel dans l’échec du traitement a été étudié

Méthodes

Cette étude prospective a été réalisée à l’Institut BP Koirala des Sciences de la Santé, un hôpital universitaire dans l’est du Népal, d’octobre à avril dans le cadre du projet KALADRUG-R http: // wwwleishrisknet / kaladrug Tous les patients suspectés semaines de splénomégalie clinique ont été admis pour un bilan diagnostique complet, et les patients ≥ ans avec VL parasitologiquement prouvé ont été inclus dans l’étude après avoir obtenu le consentement éclairé écrit du patient ou, dans le cas des enfants, des parents ou du tuteurClinicoepidemiological Données additionnelles Le diagnostic de la LV a été confirmé en démontrant la présence de corps de Leishman-Donovan LD dans un prélèvement de moelle osseuse taché de Giemsa ou une aspiration de la rate. , si le premier était négatif Aspirats ont été inoculés et mis en culture pour plus d’identification Les patients atteints de LV ont été traités avec MIL Paladin Labs Inc, Montréal, Canada, selon les lignes directrices nationales, les personnes âgées ≥ ans pesant & gt; kg: mg par jour; ceux qui pèsent & lt; kg: mg par jour; Les résultats cliniques ont été évalués à la fin du traitement EOT, et au, et mois après le traitement en utilisant les définitions de cas standard des résultats de traitement définis par l’Organisation mondiale de la santé Table Cas avec récurrence de clinique les signes ont été soumis à un examen répété des frottis L’observance au traitement oral MIL a été évaluée par des questionnaires et l’analyse de la concentration MIL sur les échantillons sanguins de fin de traitement En cas de décès survenant pendant la période de suivi, autopsie verbale Par un médecin clinicien, pour évaluer la relation possible avec la LV ou le traitement Nous avons construit des graphiques de survie de Kaplan-Meier et avons utilisé la régression de Poisson pour calculer les taux d’incidence de la rechute par rapport aux différentes expositions Toutes les expositions avec une valeur P & lt; après une analyse univariée ont été testés dans un modèle multivarié Nous avons utilisé une stratégie d’élimination arrière, avec une probabilité de retrait fixée à

Définitions des cas cliniques pour l’enregistrement des résultats des patients atteints de leishmaniose viscérale Résultat Cas Définition Résultats précoces du traitement Cure initiale Traitement terminé, amélioration clinique absence de fièvre, régression de la rate élargie retour d’appétit et / ou gain de poids corporel et frottis négatif à la fin de la thérapie MIL Non-réponse Les signes et les symptômes de la LV persistent un frottis positif aux jours de la thérapie MIL Les patients de Defaulter VL qui n’ont pas terminé le traitement de jour de MIL et / ou ne se présentaient pas pour évaluation après le traitement. Arrêt MIL et changement de traitement Décès Tout décès, lié ou non au KA Retard du traitement Traitement définitif VL avec guérison initiale et absence de signes cliniques fièvre ou augmentation de la taille de la rate depuis la dernière visite, mois après la fin du traitement Relapse VL case with guérison initiale mais avec réapparition des symptômes cliniques et / ou des signes avec frottis Perte de poids VL patient suivi d’un traitement, mais qui n’a pas été retrouvé / n’a pas pu être retracé à des fins d’évaluation des mois après le traitement Décès Tout décès, qu’il soit ou non lié à la définition de cas KA Outcome Résultats thérapeutiques précoces Traitement curatif terminé, amélioration clinique absence de fièvre, régression de l’hypertrophie de la rate, perte d’appétit et / ou gain pondéral, et frottis négatif à la fin de la thérapie de non-réponse Non-réponse Les signes et symptômes de la LV persistent jours de traitement par MIL Des patients de Defaulter VL qui n’ont pas terminé le traitement par MIL et / ou qui ne se sont pas présentés pour évaluation après le traitement Interrupteur lié aux effets secondaires Effets secondaires nécessitant un arrêt MIL et un changement de traitement Décès Tout décès, lié ou non à KA Résultats tardifs du traitement Traitement définitif VL avec guérison initiale et absence de fièvre, ou augmentation de la taille de la rate dernière visite, plusieurs mois après l’achèvement du traitement Cas de rechute VL avec traitement initial mais avec réapparition des symptômes cliniques et / ou des signes avec frottis positif pour les corps LD au cours du suivi de mois Perdu le suivi VL patient qui a terminé le traitement mais qui n’a pas présenté / n’a pas pu être retracé pour l’évaluation des mois après le traitement. Décès Tout décès, qu’il soit ou non lié à l’AC L’échec du traitement inclut à la fois la non-réponse et la rechute. Abréviations: KA, kala-azar; LD, Leishman-Donovan; MIL, miltefosine; VL, leishmaniose viscérale View LargePour tester la réinfection, des isolats de paires appariés pré et postrelapse ont été analysés à l’aide d’empreintes digitales d’ADN kinétoplastique pour détecter les rechutes de réinfection. Les empreintes digitales obtenues ont été analysées à l’aide du logiciel Bionumerics Applied Maths, Gand, Belgique; un dendrogramme a été construit en utilisant la méthode de groupe de paire non pondérée avec la moyenne arithmétique pour visualiser la similitude moléculaire entre les génotypes. La susceptibilité de parasite a été évaluée par un test de promastigote précédemment validé. Les résultats ont été exportés au logiciel Graph Pad Prism GraphPad. modèle dose-réponse sigmoïdal à pente variable, et les résultats ont été analysés statistiquement avec un test de Mann-Whitney U. D’autres détails sur les tests et la méthodologie sont décrits dans les données supplémentairesLe comité d’éthique du Nepal Health Research Council, Kathmandu et les organismes correspondants L’Université de Belgique a examiné et approuvé le protocole d’étude. Un consentement écrit éclairé a été obtenu auprès de chaque patient ou de son tuteur pour ces & lt; ans Tous les patients et les parents / tuteurs ont été informés du but de l’étude dans la langue locale

RÉSULTATS

Résultats cliniques

De mai à avril, des patients avec suspicion de LV ont été recrutés, parmi lesquels il a été prouvé qu’ils avaient la LV La proportion de cas pédiatriques & lt; L’amphotéricine B a été administrée dans un tiers de la cohorte pour des raisons de contre-indications, de non-disponibilité de gélules -mg MIL ou d’antécédents de traitement à la MIL suivis par rechute Figure Cent vingt patients ont été initiés à l’intention de traiter pour lesquels un dossier complet de suivi était disponible dans tous les cas, mais trois patients ont eu besoin d’un traitement de deuxième intention en raison de l’hépatotoxicité de grade III. traitement après les jours, et est mort Dans les mois après le suivi, les décès sont survenus en raison de causes non-VL selon l’autopsie verbale

Figure Vue largeDownload slideRecrutement, traitement et suivi des patients atteints de leishmaniose viscérale Abréviations: LFT, tests de la fonction hépatique; MIL, miltefosine; RFT, test de la fonction rénale; VL, leishmaniose viscéraleFigure Voir grandDownload slideRecrutement, traitement et suivi des patients atteints de leishmaniose viscérale Abréviations: LFT, tests de la fonction hépatique; MIL, miltefosine; RFT, test de la fonction rénale; Le taux de guérison initial était de%% intervalle de confiance [IC], – Dans les mois suivants, les patients qui ont été guéri initialement présenté des signes de rechute, confirmée par des frottis de moelle osseuse taux de récidive à mois était %% CI, – et% aux mois% CI, – Le tableau montre l’évolution des variables cliniques et biologiques au début du traitement, à l’EOT, c.-à-d., Lors de la guérison et au moment de la rechute. le plus commun chez les enfants & lt; années d’âge et a continué à se produire au-delà de la période de suivi de mois couramment utilisé Sur les rechutes documentées, s’est produite & gt; mois après la guérison initiale Seulement l’âge & lt; années était significativement associée à une rechute Taux de risque d’incidence [% IC, -], Tableau

Tableau Résultats thérapeutiques à la fin du traitement, au mois et au mois après le traitement par la miltéfosine Nombre de patients n = Taux de rechute Taux de rechute cumulatif Fin du traitement Traitement terminé et cureda% Décès Traitement lié au traitement Traitement incomplet Après le traitement -up Morts supplémentaires Rechutes% Après la guérison Encore en% Perdues au suivi Reprises supplémentaires Nombre total de rechutes% Effet Nombre de Patientsn = Taux de rechute Taux de rechute cumulatif Fin du traitement Traitement terminé et cureda% Décès Changement lié au traitement Traitement incomplet Après mo Toujours guérib% Perdus au suivi Morts supplémentaires Rechutes% Après mou Encore guérib% Perdus au suivi Récidives supplémentaires Nombre total de rechutes% a Définition de guérison à la fin du traitement: amélioration clinique et frottis d’aspiration de la moelle osseuse négatifsb Définition de la guérison au mois et après le traitement: absence de signes et de symptômes de leishmaniose viscéraleView Large

Tableau Evolution des données cliniques et de laboratoire au départ; le jour, et au moment de la rechute chez les patients ayant récidivé n = Variations du jour de base variable de la ligne de base au jour P Valeurs de valeur au moment de la rechute Température, ° C ± ± – ± & lt; ± Poids corporel, kg ± ± ± ± Taille de la rate, cm en dessous de la marge costale gauche ± ± – ± & lt; ± Taille du foie, cm sous la marge costale droite ± ± – ± & lt; ± Hémoglobine, g / dL ± ± ± ± nombre de globules blancs, cellules / mm ± ± ± ± plaquettes, cellules / mm ± ± ± ± niveau de créatinine, mg / dl ± ± – ± ± urée, mg / dL ± ± – ± ± SGOT, UI / mL ± ± – ± ± SGPT, UI / mL ± ± ± ± Variations du jour de référence variable de la ligne de base au jour P Valeurs de valeur au moment de la rechute Température, ° C ± ± – ± & lt; ± Poids corporel, kg ± ± ± ± Taille de la rate, cm en dessous de la marge costale gauche ± ± – ± & lt; ± Taille du foie, cm sous la marge costale droite ± ± – ± & lt; ± Hémoglobine, g / dL ± ± ± ± nombre de globules blancs, cellules / mm ± ± ± ± plaquettes, cellules / mm ± ± ± ± niveau de créatinine, mg / dl ± ± – ± ± urée, mg / dL ± ± – ± ± SGOT, UI / mL ± ± – ± ± SGPT, UI / mL ± ± ± ± Les données sont présentées en moyenne ± écart-typeAbbreviations: SGOT, sérum glutamique oxaloacétique transaminase; SGPT, sérum pyruvate transaminase glutamique; WBC, globule blancView Large

Tableau Facteurs de risque pour la rechute de miltefosine Variables d’analyse de Poisson Rechute n = guéri n = Incidence Ratio de risque% CI P Valeur Non% Non% Groupe d’âge ≤ y – & gt; y Référent Sexe Masculin – Référent Féminin Antécédent de traitement VL Oui – Non Référent Hémoglobine basale & lt; gm / dL – ≥ gm / dL Referent Durée de la fièvre & gt; wk – ≤ wk Referent Indice de masse corporelle de base, kg / m Faible, & lt; – Normal, – Variables référentes Rechute n = Guéri n = Incidence Ratio de risque% CI P Valeur Non% Non% Groupe d’âge ≤ y – & gt; y Référent Sexe Masculin – Référent Féminin Antécédent de traitement VL Oui – Non Référent Hémoglobine basale & lt; gm / dL – ≥ gm / dL Referent Durée de la fièvre & gt; wk – ≤ wk Referent Indice de masse corporelle de base, kg / m Faible, & lt; – Normal, – Abréviations référentes: IC, intervalle de confiance; VL, leishmaniose viscéraleView Large

Vue de la figure grandDownload slideKaplan-Meier parcelle pour les groupes d’âge, le temps sans rechuteFigure Voir grandTélécharger slideKaplan-Meier parcelle pour les groupes d’âge, le temps sans rechute

Rechute contre la réinfection

Les empreintes de parasites ont été directement appliquées à des prélèvements de moelle osseuse prélevés au début du traitement et au moment de la rechute dans des échantillons appariés. Les modèles de restriction de kDNA résultants ont été utilisés pour l’analyse par grappes. Les clusters obtenus Sur la base de l’écart-type des branches et de la cohérence des clusters, les types d’empreintes digitales kDNA ont été reconnus parmi les échantillons et les répliques analysés. Remarquablement, ils correspondaient aux échantillons de moelle osseuse des patients et aux réplicats de la souche de référence. , les parasites présents dans ces échantillons étaient tous différents, validant ainsi le pouvoir discriminant de notre méthode sur le présent ensemble de parasites, et le génotype des parasites était identique au début du traitement et au moment de la rechute clinique Ceci suggère fortement que les rechutes cliniques n’étaient pas dues à une réinfection avec une nouvelle souche

Figure Vue largeDownload slideUPGMA dendogramme basé sur les similarités de courbe densitométrique de l’ADN de kinétoplaste PCR-RFLP avec HaeIII, appliqué sur la paire d’échantillons cliniques et de répliques expérimentales Les lignes horizontales indiquent l’écart-type de chaque position de ramification déduite de la comparaison La ligne a noté le seuil de répétabilité interexperiment: seuls les groupes divergents à gauche définissent des génotypes robustes, alors que les splits à droite peuvent représenter une variation expérimentale. RFLP avec HaeIII, appliqué sur la paire d’échantillons cliniques et de répliques expérimentales Les lignes horizontales indiquent l’écart-type de chaque position de branchement comme déduit de la comparaison des similitudes de dendogramme et de courbe. Les groupes divergeant à gauche de la ligne définissent des génotypes robustes, alors que les splits survenant à droite peuvent représenter une variation expérimentale.

Susceptibilité aux médicaments parasites

En utilisant un test de promastigote précédemment validé , nous avons évalué la susceptibilité des parasites à MIL et comparé entre les isolats de guérisons et de rechutes définies, en tenant compte de l’isolat de prétraitement quand & gt; est disponible chez le même patient, entre les isolats pré- et post-traitement en général et entre les isolats pré- et post-traitement du même patient quand ils sont disponibles La promastigote médiane La susceptibilité MIL et les th-ème percentiles [IC] des isolats provenant de cures définies n = μM – μM comparé à μM – μM pour isolats de rechutes n = Figure Il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes P = Lorsque la sensibilité de tous les isolats de prétraitement n = a été comparée à tous les isolats de posttraitement n =, encore aucune différence significative = Les paires d’isolats, c’est-à-dire un isolat pré- et post-traitement du même patient, présentaient également une promastigote in vitro similaire à celle du promastigote.

Figure Vue grandDownload slide In vitro promastigote miltefosine Vulnérabilité MIL des souches isolées de MIL remèdes définis et rechutes MIL Aucune différence significative statistique entre les groupes a été trouvé Les barres horizontales indiquent la médiane Abréviations: IC, concentration inhibitrice%; MIL, miltefosineFigure View largeTélécharger la diapositive in vitro promastigote miltefosine Vulnérabilité MIL des souches isolées des cures MIL et rechutes MIL Aucune différence significative statistique entre les groupes n’a été trouvée Les barres horizontales indiquent la médiane Abréviations: IC, concentration inhibitrice%; MIL, miltefosine

Conformité au traitement et exposition aux médicaments

Les données dans les formulaires d’enregistrement de cas concernant l’apport de MIL et l’observance du suivi ont révélé que tous les patients ont reçu les doses correctes conformément aux directives nationales. Tous ont respecté les visites programmées pendant le traitement sauf pour le patient qui a été contacté par téléphone jours complets de traitement Tous les patients traités avec MIL ont terminé le traitement, sauf en cas de retard de traitement, sont passés en deuxième ligne et sont décédés pendant le traitement. La durée du traitement variait de à jours moyen, jours et interruption du traitement de ≥ jours Pour évaluer et comparer l’exposition des patients au MIL, la concentration de MIL accumulée à l’EOT, correspondant à la concentration à l’équilibre, a été analysée. patients dont le temps d’échantillonnage n’a pas dépassé & gt; Enfin, les concentrations d’EOT MIL incluses dans les cas guéris et les rechutes représentaient le% de guérison et le pourcentage de rechutes. Comme le montre la figure, il n’y avait pas de différence significative de la concentration de MIL à l’EOT entre le durcissement et la rechute. Patients ayant rechuté Les concentrations moyennes de sang total EOT MIL étaient de μg / mL SD, μg / mL et μg / mL SD, μg / mL pour les patients guéris et en rechute, respectivement P = patients récidivés inclus dans cette comparaison pharmacocinétique plus jeunes que guéris patients, bien que pas significativement moyen âge, années vs années, respectivement; P = En appui à la longue durée de conservation des années miltefosine et à la source confirmée confirmée d’approvisionnement en miltefosine Paladin Labs, aucune dégradation apparente de la teneur en MIL n’a pu être démontrée à la fin du projet dans un petit échantillon de capsules n =: la quantité d’ingrédient actif était de ±% de la teneur déclarée

Figure Vue largeDownload slide Comparaison de la concentration en miltefosine à la fin du traitement ± jours en cas de guérison n = versus récidive n = patients atteints de leishmaniose viscérale Aucune différence significative entre les groupes n’a été trouvéeFigure Voir grandDownload slideComparaison de la concentration en miltefosine à la fin du traitement rechute n = patients atteints de leishmaniose viscérale Aucune différence significative entre les groupes n’a été trouvée

DISCUSSION

Aucune différence significative dans la concentration moyenne d’EOT MIL entre patients guéris et rechutes n’a été identifiée. Néanmoins, une grande variabilité dans les concentrations de MIL et une sous-exposition relative démontrée chez les enfants par rapport aux adultes recevant le médicament. La posologie MIL conventionnelle pourrait masquer l’effet de l’exposition au MIL sur la probabilité d’issue de cette étude. Si l’adhérence était insuffisante, avec un nombre important de doses oubliées, cela aurait affecté non seulement l’exposition globale, mais aussi les concentrations d’EOT. en raison de l’accumulation inhérente de MIL jusqu’à la dernière semaine de traitement La concentration EOT MIL moyenne de sang total mesurée ici correspond aux données pharmacocinétiques historiques chez les adultes indiens recevant un dosage similaire mg ou environ mg / kg / jour, soit μg / mL dans le sang total versus μg / mL dans le plasma Les concentrations d’EOT MIL ont été mesurées pour En ce qui concerne le parasite lui-même, les paramètres ont été évalués: le génotype des échantillons appariés chez les patients en rechute et la sensibilité in vitro des isolats. Nous avons appliqué un test de polymorphisme en chaîne par polymérase-polymorphisme de longueur de fragments de restriction ciblant les mini-cercles de kDNA, qui s’est montré assez résolu pour distinguer les souches dans le sous-continent indien directement sur des échantillons cliniques. La réponse immunitaire les protège contre la réinfection Selon certains auteurs, cette protection serait permanente , excluant la réinfection Les données dactyloscopiques observées dans notre étude ne pointaient pas sur la réinfection, car des génotypes presque identiques ont été rencontrés chez chaque patient au début traitement et au moment de la rechute, alors que différentes souches ont été observées entre Différents patients Pour tester la sensibilité aux médicaments de Leishmania, des isolats parasitaires sont nécessaires et généralement des tests doivent être appliqués sur les amastigotes intracellulaires car de nombreux médicaments, les promastigotes sont intrinsèquement insensibles au médicament Ceci n’est pas le cas pour MIL et une étude récente a validé l’utilisation de promastigotes pour le test de susceptibilité en démontrant une corrélation significative entre IC mesurée sur les deux étapes de la vie La résistance à la miltéfosine s’est révélée facilement induite in vitro , mais les isolats naturels clairs résistants à la MIL n’ont pas encore été identifiés. le domaine jusqu’à présent, à l’exception du rapport récent de résistance acquise MIL chez un patient co-infecté par le VIH en France Dans la présente étude, en comparant des isolats de patients avec une guérison définie par MIL avec ceux de patients avec rechute MIL, les deux ont montré similaires in vitro, ce qui indique que la rechute de MIL chez ces patients ne peut être associée au phénotype de la maladie infectieuse in vitro résistant à la MIL. Nous avons observé des valeurs aberrantes avec une CI d’environ μM chez des souches isolées de patients guéris et en rechute, mais ces valeurs sont toujours significativement plus faibles que celles révélées par les promastigotes MIL in vitro induits ± μM ou récemment En ce qui concerne la sensibilité in vitro démontrée des isolats de rechute MIL, on peut postuler l’existence et le rôle de réservoirs in vivo ou de sites sanctuaires pour le parasite Leishmania. Dans ces sites réservoirs locaux, les parasites Leishmania peuvent avoir une exposition plus faible au médicament ou présenter une dynamique parasitaire différente par rapport au compartiment systémique. L’existence de tels sites réservoirs, où les parasites à long terme survivent finalement au traitement, serait conforme à la taux de guérison initial élevé et l’exposition systémique observée miltefosine En tout cas, les parasites les plus tolérants Par conséquent, une surveillance épidémiologique étroite est nécessaire, ce qui peut être facilité par des tests de susceptibilité promastigotes simplifiés tels qu’appliqués ici. L’efficacité réduite de la miltéfosine observée dans notre étude est un signal alarmant pour la campagne d’élimination VL Les politiques médicamenteuses doivent être revues pour obtenir de meilleurs taux de guérison et pour protéger les quelques médicaments disponibles Une excellente efficacité de l’amphotéricine B liposomale unidose et de la polythérapie a récemment été démontrée dans les essais de phase fournir de meilleures options thérapeutiques pour l’initiative d’élimination de la LV que la monothérapie MIL Il est également nécessaire de renforcer la pharmacovigilance et d’établir un suivi continu de l’efficacité des régimes médicamenteux dans le programme d’élimination. Nos résultats soulignent le besoin d’un suivi plus long. Contexte népalais, mais peut-être aussi dans d’autres zones démiques

Remarques

Remerciements Nous remercions Dr Epco Hasker Département de Santé Publique, Institut de Médecine Tropicale, Anvers, Belgique pour son soutien dans l’analyse des données. Nous souhaitons exprimer notre gratitude à tous les patients VL pour leur participation active à l’étude. Saru Devkota, Kajan Ranabhaat, Richa Bhattarai, Romila Chimoriya, Rajan Sharma, Sunit Agarwal et Janak Das pour leur implication active dans la prise en charge clinique des patients VL. Les auteurs remercient aussi Santosh Bastola, Ganesh Sah, Ichha Ghale, sœurs et personnel de la section tropicale, Institut BP Koirala des sciences de la santé, pour leur coopération et leur soutien durant la période d’étude. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le septième programme-cadre de la Commission européenne Projet Kaladrug-R, subvention Déni de responsabilité Le bailleur de fonds n’a joué aucun rôle la conception, la collecte et l’analyse des données, l’interprétation ou la communication de ces travaux, ou la décision de soumettre les ou publication Tous les auteurs sont indépendants de la source de financement Contributions de l’auteur Conception de l’étude: SR, BO, SD, MB, JD Collecte de données: SR, SU, KR, NRB, SSD, MLD, PK, RS Analyse et interprétation des données: SR, Rédaction du manuscrit: tous les auteurs Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts qui les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués