Les sites de liaison physiologiques pour les antidépresseurs, les antipsychotiques, les psychostimulants, les opiacés et les anticonvulsivants sont intégrés dans les membranes des neurones et leurs vésicules. De telles protéines membranaires intégrales (IMP) ont été notoirement difficiles à cristalliser in situ (Bolla et al., 2012), et l’extraction des protéines de la membrane avant la cristallisation peut rendre une protéine non fonctionnelle. Pendant des décennies, la pénurie d’informations structurelles précises sur les récepteurs et canaux IMP du SNC a empêché la compréhension de leurs structures 3D et de leurs mécanismes d’action, ainsi que le développement de nouveaux médicaments. Des outils de calcul pour la modélisation in silico (“ virtual ”) des récepteurs de médicaments sont disponibles depuis le début des années 1980, mais leur production ne peut être aussi précise que la structure protéique connue. Plus récemment, des percées liées à la structure et à la fonction de l’IMP ont produit des données de rayons X à haute résolution pour les récepteurs couplés à la protéine G, les canaux ioniques voltage- et ligand-dépendants et les protéines transporteurs de neurotransmetteurs. Ces structures fournissent enfin des modèles crédibles sur lesquels construire des modèles computationnels IMP. Les sept articles de ce numéro spécial impliquent des IMP qui contrôlent “ gating ” de substrats et / ou d’ions à travers la bicouche lipidique. Le passage de substrats / ions à travers un pore hydrophile créé par des hélices transmembranaires IMP dépend du fait que le canal est dans un “ ouvert ” ou “ fermé ” conformation.Ces articles reflètent la puissance des méthodes de calcul d’aujourd’hui pour caractériser les conformations discrètes de transporteurs ou de canaux et les mécanismes par lesquels ils se lient aux ligands ou s’interconvertissent entre les conformations. La caractérisation de conformations discrètes avec des modèles virtuels est essentielle pour évaluer la translocation substrat / ion, l’interaction ligand-récepteur, et pour prédire les candidats médicaments.Six articles se concentrent sur le “ le transporteur actif secondaire ” classe d’IMPs. Les transporteurs actifs primaires ont besoin d’une source d’énergie telle que l’hydrolyse de l’ATP pour conduire le passage transmembranaire des substrats ou des ions contre leurs gradients de concentration (“ en montée ”). En revanche, les protéines de transport actif secondaire déplacent le substrat vers le haut en transportant simultanément un ou plusieurs cofacteurs ioniques “ en descente, ” fournir l’énergie pour le transport. Au cours du cycle de translocation du substrat, une conformation de transporteur avec le substrat / pores de perméation ionique ouverts vers l’espace extracellulaire (OF orienté vers l’extérieur) s’interconvertit avec une conformation ouverte vers le cytoplasme (IF vers l’intérieur). Cinq des transporteurs secondaires actifs traitent des transporteurs de la membrane plasmique pour les neurotransmetteurs monoamines, la dopamine, la norépinéphrine et la sérotonine, mieux connues comme étant les cibles des antidépresseurs, y compris le citalopram (Celexa & #; x02122;) et la duloxétine (Cymbalta ™). Notre compréhension de la structure et de la fonction du transporteur de monoamine humaine (hMAT) a progressé avec les structures cristallines du transporteur de leucine bactérienne (LeuT; Yamashita et al., 2005) et du transporteur de dopamine Drosophila (dDAT, Penmatsa et al., 2013) Eric Gouaux et ses collègues. Les modèles présentés dans les cinq articles ont utilisé les structures de Gouaux comme modèles. Les simulations de dynamique moléculaire (MD) de la reconnaissance MAT des substrats, des inhibiteurs et des cofacteurs ioniques qui conduisent le transport, ainsi que le mécanisme de translocation lui-même, sont passés en revue (Grouleff et al.). MD visualise chaque déplacement atomique de la protéine lorsque les résidus externes de fermeture se referment derrière le substrat / les ions entrant, déclenchant l’ouverture de la porte interne et le mouvement du substrat et des cofacteurs dans la cellule. Un second article de revue compare la liaison de substrats structurellement dissemblables et d’inhibiteurs dans les poches de substrat primaire (S1) de dDAT, les trois hMAT et LeuBAT, cette dernière étant une protéine mutante LeuT dans laquelle les résidus de poche S1 de LeuT ont été remplacés par les homologues du transporteur de la sérotonine (hSERT) (Kolds &#x000f8 et al.). Les orientations de liaison du ligand dans S1 prédites à partir des modèles sont en accord étroit avec les données de liaison in vitro précédemment rapportées.Un modèle d’homologie basé sur dDAT de la conformation OF de hDAT a été utilisé pour prédire l’activité d’un médicament jamais testé comme ligand DAT (Cheng et al.). En utilisant MD pour suivre le mouvement du médicament anticholinergique orphénadrine dans le modèle DAT, le médicament se comportait beaucoup comme la cocaïne inhibiteur DAT compétitive, et contrairement aux substrats DAT dopamine et amphétamine. La prédiction de MD pour l’orphénadrine a été confirmée par des tests pharmacologiques et biologiques in vitro. En examinant la conception de médicaments guidés par un modèle MAT (Mortensen et Kortagere), les auteurs mentionnent leurs propres études sur l’identification d’une poche de liaison allostérique hSERT et l’utilisation de la poche pour cribler une bibliothèque virtuelle de petites molécules. Les composés frappés récupérés par le modèle modulent les interactions SERT avec la sérotonine, les antidépresseurs et les psychostimulants. Le domaine émergent de la conception de médicaments à base de fragments (FBDD) est également examiné dans le contexte d’un modèle hSERT (ainsi que d’un modèle de récepteur dopaminergique D3) dans ce numéro (Wasko et al.). FBDD implique ici l’utilisation de “ chimie médicinale virtuelle ” algorithmes pour construire de nouveaux ligands à partir du site de liaison du récepteur. Le sixième article de transporteur actif secondaire (Vergara-Jaque et al.) Diffère des cinq précédents en ce que la classe de transport, représentée par le transporteur de glutamate GltPh, nécessite que la poche de liaison de substrat se déplace comme un piston, ou ascenseur, en interconversion entre les conformations OF et IF. En utilisant une modélisation par homologie de répétition-échange, les auteurs génèrent avec succès un modèle OF du transporteur de nucléoside concentratif VcCNT en utilisant comme matrice la conformation opposée (IF) de la protéine GltPh non homologue qui partage sa structure asymétrique. L’article final du numéro explore l’effet hydrophobe comme un mécanisme de déclenchement pour le canal K + KcsA (Yonkunas et Kurnikova). Des mutations KcsA virtuelles ont été utilisées pour modéliser la transition entre les états de canal fermé et ouvert.Le dépistage virtuel avec des modèles IMP permet de découvrir des médicaments nouveaux ou réutilisés qui sont peu susceptibles d’être trouvés en utilisant une approche SAR conventionnelle, en fournissant une aiguille dans une botte de foin et une bille de foin; composés de plomb qui prendraient beaucoup plus de temps et d’argent à trouver avec des criblages pharmacologiques à haut débit. Les modèles computationnels permettent aux laboratoires académiques et aux entreprises similaires à petit budget de participer à la découverte de médicaments. Les simulations MD atomiques et à grains grossiers permettent d’étudier les changements conformationnels de l’IMP lors de l’activation du récepteur ou du mouvement substrat / ion à travers un canal membranaire. Les articles reflètent les approches in silico pour comprendre les mécanismes d’action des récepteurs cérébraux, l’orientation des ligands dans le récepteur et la découverte virtuelle de nouveaux agents thérapeutiques.