La prévalence croissante de cocci à Gram positif résistant aux médicaments, tels que Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, a souligné le besoin de nouveaux agents pour le traitement de ce type d’infection Dalbavancin, un nouveau lipoglycopeptide, possède les caractéristiques souhaitables d’une activité in vitro accrue. par rapport à la vancomycine, pour la plupart des bactéries pathogènes à Gram positif, ainsi qu’une demi-vie extrêmement longue, permettant une administration intraveineuse hebdomadaire. Des études cliniques comparant le linézolide à 2 doses de dalbavancine ont montré une efficacité comparable pour le traitement de la peau et des tissus mous. Dalbavancin a également prouvé son efficacité dans le traitement des infections sanguines liées aux cathéters. Dalbavancin a un excellent profil d’innocuité dans les études à ce jour. Il jouera vraisemblablement un rôle important dans le traitement ambulatoire des patients atteints de coccal Gram positif pharmacorésistant potentiellement grave. infections

Depuis plus de 60 ans, les antibiotiques ont radicalement modifié le cours des maladies bactériennes humaines. Avec l’utilisation accrue de la pénicilline en 1946 et après, la résistance à la pénicilline des staphylocoques était presque immédiatement reconnue aujourd’hui, avec une utilisation généralisée d’antibiotiques, une population vieillissante et une immunosuppression profonde. Chez de nombreux patients, la résistance aux antimicrobiens continue d’augmenter, mais le rythme de développement des nouveaux antimicrobiens est loin derrière celui de la résistance aux antibiotiques. L’émergence de la pharmacorésistance des cocci Gram positif a entraîné des échecs cliniques et une augmentation de la morbidité L’isolement de SARM chez 59% des patients se présentant aux services d’urgence avec des infections de la peau et des tissus mous à travers les États-Unis illustre l’ampleur de l’incidence accrue de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. 1] Dans cette étude [1], la prévalence du SARM variait de 15% à 74%, un d Le SARM a été identifié comme étant la cause identifiable la plus fréquente de SSTI dans 10 des 11 services d’urgence. La vancomycine, le prototype de glycopeptide, a été l’antimicrobien à germes gram positifs pendant un demi-siècle L’émergence d’entérocoques résistants à la vancomycine ERV et de souches de S aureus avec sensibilité réduite ou résistance à la vancomycine a créé un besoin urgent d’agents antimicrobiens ayant une activité contre les bactéries gram-positives résistantes aux médicaments Ces dernières années ont vu une augmentation du développement d’agents antimicrobiens à activité bactérienne Gram positif, mais ces médicaments ne sont pas efficaces. Bien que rare, la résistance au linézolide a déjà été documentée En ce qui concerne le traitement de la bactériémie, la résistance à la daptomycine est apparue pendant le traitement et les souches moins sensibles à la vancomycine peuvent également présenter une diminution de la sensibilité à la daptomycine. de la pneumonie en raison de l’inactivation probable du médicament par des surfa C’est dans ce contexte que nous accueillons un nouvel ajout à notre arsenal antimicrobien Dalbavancin est un antibiotique semi-synthétique dérivé d’un agent glycopeptidique de type téicoplanine A-40926 en modifiant les groupes fonctionnels et les fragments de sucre de A-40926 tout en préservant le D-alanyl- Le résultat est un composé lipoglycopeptidique di- [3-déméthylaminopropyl] amide, N-alkylé sur le fragment aminoglucoronyle. La Dalbavancine inhibe la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne en se liant au D-alanyl-C-terminal. D alanine des chaînes peptidoglycanes en croissance [6], interférant avec la réticulation et la polymérisation Les propriétés pharmacodynamiques améliorées de la molécule, y compris l’ancrage lipophile à la membrane cellulaire bactérienne, ont conféré une activité in vitro plus puissante que la vancomycine ou la téicoplanine [7, 8] Une demi-vie terminale inhabituellement longue, allant de 149 à 250 h chez les sujets humains, permet une administration hebdomadaire, une caractéristi c qui rend la thérapie intraveineuse ambulatoire réalisable d’une manière impossible avec des agents nécessitant un dosage plus fréquent [9]

Figure 1View largeDownload slideChemical structure de dalbavancin Reproduit de Lin et al [5] Reproduit avec permissionFigure 1View largeDownload slideChemical structure de dalbavancin Reproduit de Lin et al [5] Reproduit avec permission

Microbiologie

Le spectre de l’activité in vitro de la dalbavancine est similaire à celui des glycopeptides disponibles, mais la dalbavancine est plus puissante que la vancomycine contre la plupart des pathogènes. Tableau 1 [7, 10, 14, 16, 21-23] Streit et al. Activité in vitro supérieure dans 6000 pathogènes gram-positifs collectés dans des sites du monde entier avec des CMI comprises entre 0015 et 32 ​​μg / mL. La CMI90 de la dalbavancine était de 006 μg / mL pour S aureus et les staphylocoques à coagulase négative. résistant à de multiples agents antimicrobiens Dalbavancine a une puissante activité in vitro contre les souches de S aureus glycopeptidiques intermédiaires – dalbavancine MIC90, 006 – 1 μg / mL [19] et S aureus MIC90, 003 – 006 μ g / mL non sensible au linézolide et a une activité démontrée contre 1 des 2 souches S aureus résistantes à la vancomycine Hershey-Pennsylvanie USA MIC90, 05 μ g / mL [20]

Tableau 1View grandDownload slideIn vitro activité des organismes gram-positifs et anaérobies contre dalbavancinTable 1View largeDownload slideInactivité in vitro des organismes gram-positifs et anaérobies contre dalbavancinL’activité de la dalbavancine contre Enterococcus faecalis sensibles à la vancomycine et Enterococcus faecium est similaire à celle de la teicoplanine, mais plus puissant Dalbavancin est actif contre les souches de VRE exprimant les produits des gènes vanB et vanC mais est inactif contre les VRE exprimant vanA [10, 14, 16] Dalbavancin est très actif contre les streptocoques du groupe viridans et Streptococcus pneumoniae pénicilline-sensibles et non pénicillines [ 21] Goldstein et al [22] ont démontré une excellente activité de la dalbavancine contre diverses espèces anaérobies à Gram positif, des aérobes exigeants et des espèces de Corynebacterium, à l’exception notable de Clostridium clostridioforme et de certaines espèces de Lactobacillus Dalbavancin, comme les autres glycopeptides. s, n’est pas actif contre les bactéries gram-négativesDalbavancine est bactéricide contre S aureus et les staphylocoques à coagulase négative à 4 fois la CMI après 24 h; l’absence d’effet de report est peu meurtrière à des périodes antérieures de 3 à 12 h [20]

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique et la distribution tissulaire de la dalbavancine ont été étudiées dans un modèle de rat dans lequel une dose de 20 mg / kg de dalbavancine ou de [3 H] dalbavancine a été administrée et les concentrations sanguines, urinaires, biliaires, fécales et tissulaires ont été déterminées [24] La dalbavancine était compatible avec un modèle à 3 compartiments avec élimination du compartiment central. Les demi-vies des phases d’élimination étaient de 018 h pour la phase initiale t1 / 2α, 114 h pour la phase intermédiaire t1 / 2β et 1874 h t1 / 2γ pour la phase terminale [24] Le volume de distribution était de 052 L / kg, avec une aire sous la courbe de 31942 L / mg / h et une clairance plasmatique totale de 63 mL / kg / h Dalbavancine subit une double élimination par l’urine et les fèces. La répartition de la dalbavancine a été étudiée dans 40 tissus différents [24] Les concentrations les plus élevées ont été retrouvées dans les reins et le foie 24 h après l’administration. La plupart des tissus ont conservé des concentrations supérieures à celles du plasma. les reins, le foie, la graisse brune, la peau et le muscle squelettique continuaient à avoir des concentrations mesurables au jour 14 Dalbavancine n’a pas été sélectivement retenue par un organe ou un tissu. La tolérabilité et la pharmacocinétique de la dalbavancine ont été étudiées dans un groupe de volontaires sains. On a administré des doses uniques de dalbavancine allant de 140 mg à 1120 mg par voie intraveineuse pendant 30 min ou de doses multiples avec une dose d’entretien de 10: 1. Le groupe à doses multiples a reçu des posologies de 300 mg et de 30 mg, 400 mg et 40 mg, 600 mg et 60 mg, 800 mg et 80 mg et 1000 mg et 100 mg par jour pendant 7 jours Dalbavancin a été bien toléré à toutes les doses dans les groupes recevant la dose unique et la dose multiple. La dalbavancine l’aire sous la courbe augmentait proportionnellement avec l’augmentation des doses, tandis que la demi-vie et la clairance restaient inchangées [25] La demi-vie moyenne était de 181 h, avec une clairance rénale de 00157 L / h et une clairance totale Environ 33% de la dose totale ont été excrétés dans l’urine. La pharmacocinétique de population de la dalbavancine a été étudiée dans une cohorte de 532 patients atteints de SSTI 502 et d’une bactériémie liée au cathéter 30 patients [26] Soixante-dix-huit pour cent On a observé une relation linéaire entre la surface corporelle et la clairance de la créatinine et la clairance de la dalbavancine. La demi-vie était de 85 jours et le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 157 L Ceci est cohérent avec les paramètres trouvés chez les volontaires sains L’excrétion rénale de la dalbavancine a été étudiée chez un groupe de 6 volontaires sains ayant reçu une dose unique de 1000 mg de dalbavancine administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes [27] La quantité de médicament inchangé qui a été excrété dans l’urine était de 42% de la drogue administrée après 42 jours. Cela suggère que l’ajustement de la posologie rénale impaire Les données sur le degré d’élimination de la dalbavancine par hémodialyse ou plasmaphérèse font actuellement défaut. La dalbavancine a également été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère [28, 29] Dalbavancin a été administré à 26 personnes à différents degrés. d’insuffisance hépatique à la dose de 1000 mg, suivie d’une dose de 500 mg administrée 8 jours plus tard. Il n’y avait pas de différence dans la demi-vie d’élimination ou la clairance, ce qui indique qu’un ajustement posologique de l’insuffisance hépatique est improbable. Andes et Craig [30] ont montré que l’aire de 24 h sous la courbe jusqu’à la CMI et la concentration maximale à la CMI corrélaient avec l’efficacité in vivo dans le traitement des infections à S pneumoniae et à S. aureus.

Efficacité clinique

Modèles d’infection animale Dalbavancin a démontré une activité bactéricide dans un modèle d’infection à poche de granulome de rat impliquant S aureus à la fois S aureus sensible à la méthicilline et SARM; Dans un modèle de rat S pneumoniae impliquant des rats immunocompétents et neutropéniques, une seule dose intraveineuse de 10 mg / kg de dalbavancine a réduit substantiellement la charge bactérienne dans les poumons, comparativement à 6 doses de procaïne pénicilline G [32] La Dalbavancine s’est avérée plus efficace que la vancomycine pour traiter la septicémie staphylococcique chez les souris immunocompétentes Une seule dose quotidienne de dalbavancine était égale ou supérieure à plusieurs doses de vancomycine ou de téicoplanine dans un modèle de rat endocardite staphylococcique [ Les expériences sur des lapins avec une infection à corps étranger due à S aureus ont suggéré l’utilité de la dalbavancine dans le traitement et la prévention des infections liées au dispositif [33]. Ces données sur les modèles animaux montrent la promesse de la dalbavancine dans le traitement de la multirésidus Bactéries gram-positives istant, en particulier staphylocoques et streptocoques, à l’exception des gènes vanA exprimant VRE Études cliniques de la dalbavancine Dans un essai clinique de phase 2, 75 patients adultes atteints d’une infection sanguine liée au cathéter causée par des staphylocoques à coagulase négative et S aureus, y compris SARM, ont été traités soit par dalbavancine intraveineuse administrée en une dose unique de 1 g, suivie d’une dose de 500 mg 1 semaine plus tard, ou avec de la vancomycine par voie intraveineuse administrée deux fois par jour pendant 14 jours. dalbavancine et vancomycine, respectivement [34] Une étude de preuve de concept randomisée, contrôlée et de phase 2 a été menée pour comparer les schémas posologiques de dalbavancine et de traitement de la SSTI dans la population cliniquement évaluable de 51 patients. Treize patients ont reçu de la dalbavancine par voie intraveineuse en une dose unique de 1100 mg, 17 patients ont reçu de la dalbavancine par voie intraveineuse à raison de 1000 mg le jour 1 et La majorité des agents pathogènes étaient S aureus, dont ~ 38% était un SARM. Le succès clinique a été observé chez 94% des patients qui ont reçu deux doses de dalbavancine, comparé à 500 mg le jour 8 et 21 patients ont reçu un traitement standard. 76% de ceux traités par les comparateurs et 62% de ceux recevant une dose unique de dalbavancine. Les taux d’éradication microbiologique ou d’éradication présumée étaient comparables aux taux de succès clinique [35] Une étude de non-infériorité randomisée en double aveugle de phase 3 Pour déterminer l’efficacité et l’innocuité de la dalbavancine comparativement au linézolide dans le traitement des adultes ayant des ITSM compliquées Un total de 854 patients atteints de SSTI MRSA compliqué ou soupçonné ont été randomisés de manière 2/1 pour recevoir soit de la dalbavancine à la dose de 1000 mg par voie intraveineuse au jour 1, suivie d’une dose de 500 mg administrée par voie intraveineuse au jour 8 ou de linézolide à la dose de 600 mg par voie intraveineuse ou orale toutes les 12 heures pendant 14 jours. Le taux de réussite global était similaire entre les deux groupes de traitement à la fin du traitement et à la visite du COT Parmi les patients évaluables, 51% avaient une infection due au SARM. 90% et 92% ont obtenu un succès clinique dans les groupes dalbavancine et linézolide, respectivement. La réponse microbiologique était parallèle aux résultats cliniques. Les taux d’éradication du SARM lors de la visite du COT étaient respectivement de 91% et 89% pour la dalbavancine et le linézolide. La dalbavancine a été comparée au linézolide, à la vancomycine et à la céfazoline pour le traitement de S aureus SSTI. Dans les autres études [37, 38], la dalbavancine a été comparée au linézolide, à la vancomycine et à la céfazoline. Chez la population microbiologiquement évaluable, la dalbavancine était associée à un taux d’éradication de 90%, contre 82% pour la vancomycine.

sécurité

La dalbavancine a été étudiée chez plus de 1000 individus dans les essais cliniques de phases 2 et 3. Elle a été bien tolérée et les effets indésirables ont été similaires à ceux associés aux comparateurs Aucune preuve d’une toxicité rénale ou hépatique liée au traitement par la dalbavancine n’a été rapportée. Au cours des essais cliniques, les sujets traités par la dalbavancine versus placebo ont présenté des taux similaires de pyrexie et de céphalées [25]. L’impact de la dalbavancine sur la flore intestinale normale a été étudié chez un groupe de 6 femmes et 6 hommes pendant 60 jours. La dose de mg a eu peu d’impact sur le nombre d’entérocoques et Escherichia coli et aucun changement dans le nombre de lactobacilles, Clostridium et bactéroïdes Clostridium difficle n’a pas été retrouvé Dalbavancin ne semble pas avoir un impact significatif sur la flore intestinale normale [39] Dalbavancin est pas un substrat pour le système du cytochrome p450 Il n’est ni un inducteur ni un inhibiteur Aucune interaction médicamenteuse significative n’a été identifiée entre dalbavancin et d’autres médicaments

Discussion

Alors que nous luttons contre les microbes pathogènes, la résistance aux antimicrobiens continue de poser un problème important avec de graves conséquences cliniques et financières. L’utilisation et la gestion des antimicrobiens doivent être maximisées, la recherche et le développement de nouveaux agents efficaces, sûrs et pharmacocinétiques. Dalbavancin est un nouvel agent antimicrobien lipoglycopeptide avec un large spectre d’activité contre pratiquement tous les agents pathogènes gram-positifs importants, à l’exception de VRE exprimant vanA. Plus important encore, c’est un puissant agent bactéricide contre les staphylocoques résistants aux médicaments. La dalbavancine a démontré son efficacité dans le traitement des infections transmissibles sexuellement transmissibles. Ses propriétés pharmacocinétiques uniques la rendent particulièrement utile en ambulatoire. Aucune donnée n’indique une supériorité clinique par rapport aux antibiotiques β-lactames ou au linézolide pour les infections dues à des organismes sensibles. Les données sur le traitement de la pneumonie ou des infections osseuses et articulaires sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur l ‘utilité clinique de la dalbavancine dans ces indications. La demi – vie moyenne prolongée de 181 h chez les humains permet une administration hebdomadaire unique. Le système p450 rend les interactions médicamenteuses improbables Bien que des événements indésirables graves n’aient pas été notés au cours des premiers essais cliniques, cette propriété de demi-vie prolongée constitue un défi unique en cas d’effets indésirablesPlusieurs autres agents ayant une activité in vitro contre les bactéries gram-positives multirésistantes Par exemple, la daptomycine, le linézolide, la quinupristine-dalfopristine et la tigécycline ou sont en cours de développement, par exemple, le ceftobiprole, le faropénem, ​​l’iclaprim, l’oritavancine et la télavancine [40] Comme de nouvelles options thérapeutiques pour les médicaments pharmacorésistants les organismes de cocci Gram positif évoluent, des études comparatives contrôlées seront nécessaires pour définir leur utilité, Le linézolide et la vancomycine sont associés à la pneumonie nosocomiale à SARM [41], à la neutropénie fébrile chez les patients cancéreux [42] et à des infections du site opératoire [43]. Des analyses économiques de leur impact seront utiles. Les économies potentielles à long terme de la dalbavancine associées à l’évitement ou au raccourcissement de l’hospitalisation et à l’évitement des lombalgies intraveineuses de longue durée ainsi qu’aux risques d’infection en ligne doivent être équilibrées par rapport à son coût.En conclusion, le dalbavancin est une nos options disponibles pour lutter contre les agents pathogènes à Gram positif résistants aux médicaments La promesse d’une administration intraveineuse hebdomadaire est passionnante en termes de commodité pour le patient et d’économies potentielles Le développement de nouveaux agents tels que la dalbavancine, l’éducation des patients et les soins de santé les fournisseurs de soins appropriés en matière de gestion des antibiotiques, seront des investissements clés pour l’avenir des antimicrobiens. apy

Remerciements

Soutien financier MB a reçu un financement de recherche de Cubist Pharmaceuticals Conflits d’intérêts potentiels MB siège au bureau des conférenciers pour Pfizer et a reçu un financement de recherche de Cubist Pharmaceuticals MJZ a été conférencier et consultant pour Pfizer et Cubist Pharmaceuticals AYC a participé à la conférence Le bureau de Pfizer JRD a été consultant pour Pfizer CK: no conflicts