La mélioïdose, causée par le pathogène intracellulaire Burkholderia pseudomallei, est endémique en Australie du Nord et en Asie du Sud-Est. Des facteurs de risque de cette infection ont également été associés aux anomalies fonctionnelles des neutrophiles. Choc septique dû à la mélioïdose en décembre Nous avons comparé les taux de mortalité avant et après l’introduction du traitement par G-CSF à l’hôpital Royal Darwin de Darwin, Australie pendant la période de – Le taux de mortalité a diminué de% à% après l’introduction de G- CSF Les facteurs de risque, la durée de la maladie avant la présentation et la gravité de la maladie étaient similaires dans les deux groupes. Une diminution plus faible de la mortalité parmi les patients de l’unité de soins intensifs sans mélioïdose a été observée. pour l’ampleur de l’avantage vu Nous concluons que G-CSF peut avoir contribué à la réduction de la mort taux de mortalité chez les patients présentant un choc septique dû à la mélioïdose

La mélioïdose, l’infection causée par le bacille à Gram négatif environnemental Burkholderia pseudomallei, est endémique en Asie du Sud-Est et en Australie septentrionale . C’est la cause de décès associée à la pneumonie bactérienne la plus fréquente dans le nord de l’Australie . G-CSF est une cytokine naturelle qui augmente principalement la production de neutrophiles. Elle a des effets démontrables sur la fonction des neutrophiles, y compris la chimiotaxie, la production de superoxyde et la destruction intracellulaire [ D’autres études ont démontré ses effets sur les cytokines anti-inflammatoires et les concentrations intracellulaires d’antibiotiques Bien que les résultats de l’étude aient été négatifs , un essai clinique a suggéré qu’un sous-groupe de patients atteints de pneumonie sévère pourrait bénéficier de l’administration de G-CSF recombinant humain filgrastim La littérature sur les études animales et humaines de l’utilisation du G-CSF pour le traitement du sepsis a été examinée et discutée par les spécialistes des maladies infectieuses et intensivistes à l’hôpital Royal Darwin de Darwin, en Australie, et il a été décidé que le G-CSF serait ajouté au traitement du choc septique. tenter de réduire le taux de mortalité presque universel associé au choc septique dû à la mélioïdose. Nous avons précédemment rapporté notre expérience générale de l’utilisation du G-CSF pour le traitement du choc septique dans cette étude, des patients du groupe G-CSF et aucun patient du groupe témoin. Nous avons été incapables de tirer des conclusions sur l’utilisation de G-CSF pour traiter la mélioïdose en raison du petit nombre de cas accumulés à ce stade. Ainsi, avec le bénéfice d’une expérience supplémentaire, nous souhaitions auditer notre utilisation du G-CSF. pour le traitement de la mélioïdose et d’explorer les facteurs de confusion possibles pour la réduction du taux de mortalité que nous avons observé. La gestion empirique de la septicémie acquise dans la communauté dans le haut En Australie, où la mélioïdose est endémique, on utilise la ceftriaxone avant son transfert à l’hôpital en raison de son activité in vitro partielle contre B pseudomallei et de sa longue demi-vie À l’hôpital, la ceftriaxone est utilisée gestion de la salle pour les patients non suspects de mélioïdose et utilisation de la ceftazidime en cas de suspicion de mélioïdose sur la base des facteurs de risque et de l’exposition En janvier, le méropénem a été introduit pour la prise en charge empirique des septicémies à l’unité de soins intensifs USI Tous les patients admis en unité de soins intensifs avec une septicémie pendant la saison des pluies reçoivent du méropénème comme traitement initial jusqu’à ce que les résultats de la culture excluent la mélioïdose

Méthodes

Le Royal Darwin Hospital est le centre de référence pour tous les patients dans le Top End de l’Australie, qui s’étend au nord-ouest de l’Australie, une zone de ~ km, dans cette zone, il n’y a que des centres urbains avec des populations de & Dar; population, population de Katherine, ~G-CSF thérapie a été adoptée pour une utilisation par une décision consensuelle des spécialistes des maladies infectieuses et intensivistes à l’Hôpital Royal Darwin en Novembre, dans une tentative de réduire le taux presque universel de mortalité associée à un choc septique en raison de la mélioïdose vu avant ce temps Recombinant humain G-CSF filgrastim; Neupogen [Amgen] a été administré à tous les patients admis en réanimation avec un choc septique, y compris ceux atteints de mélioïdose, habituellement en h après avoir satisfait aux critères de choc septique Aucun retard dans l’administration, car un diagnostic microbiologique n’a pas été nécessaire pour Le G-CSF a été administré à la posologie de μg par jour, administré par voie intraveineuse, et le traitement a été poursuivi pendant des jours ou plus, si l’état du patient continuait à correspondre à la définition du choc septique. a été interrompue plus tôt si le patient était sorti de l’unité de soins intensifs ou si le nombre total de neutrophiles était de & gt ;, cellules / ml Le traitement standard du choc septique dans l’unité de soins intensifs de l’hôpital Royal Darwin incluait une gestion agressive des fluides, un vasopresseur avec norépinéphrine hémofiltration en cas d’insuffisance rénale aiguë ou d’acidose sévère, et intervention précoce avec ventilation mécanique, selon les besoins. Un intensiviste a d’abord été nommé dans le Territoire du Nord en Mars L’administration de l’ICU avant ce temps se composait d’anesthésistes spécialisés en collaboration avec des internistes La nomination d’un intensivist a entraîné de nombreux changements aux protocoles de gestion Modifications introduites dans inclus l’introduction d’un modèle fermé USI, l’utilisation précoce et agressive alimentation entérale, l’utilisation de stratégies de ventilation protectrice , et l’utilisation plus agressive de la surveillance hémodynamique D’autres protocoles ont été introduits pendant la période de -, y compris un protocole de sédation , un protocole pour l’utilisation de stéroïdes physiologiques pour le choc septique [ ], et un protocole de contrôle des infections qui a entraîné une diminution des taux d’infection nosocomiale. Une base de données prospective a enregistré des données cliniques pour les patients atteints de mélioïdose. Nous avons inclus des données pour les patients admis en USI entre août et septembre. et qui a eu la mélioïdose confirmée par culture qui a rencontré la définition de shoc septique k Les données cliniques de chaque cas ont été extraites sur des formulaires de données standardisés. L’utilisation du G-CSF et d’éventuels facteurs de confusion ont été analysés pendant des périodes de temps: de décembre à septembre, les patients ont reçu du G-CSF; le « groupe G-CSF » et avant décembre les patients qui n’ont pas reçu de G-CSF; le «groupe de contrôle historique» Nous avons défini la mortalité comme un décès survenu pendant l’hospitalisation. Les comptes de GB ont été évalués le jour de l’admission en USI, et le nombre de GB le plus élevé les jours suivants a également été noté pour estimer l’effet cumulatif de la nomination d’un Nous avons examiné la mortalité en USI avant et après mars, à l’exclusion des patients atteints de mélioïdose confirmée par culture. Pour cette analyse, nous avons examiné les dossiers de tous les patients admis aux soins intensifs pendant la période de mars à juillet. -CSF a été utilisé dans le traitement des patients atteints de choc septique nonmelioïdose et a déjà été examiné , nous avons considéré le taux de mortalité chez les patients qui n’ont pas reçu de diagnostic de septicémie, de pneumonie ou de mélioïdose L’approbation de cet examen a été obtenue du Comité d’éthique de la recherche sur les humains du Département des L’analyse statistique a été réalisée à l’aide de Stool Intercooled Stata pour Windows, version Stata, en utilisant le test exact de Fisher et le test U de Mann-Whitney pour la comparaison des données non paramétriques, sauf indication contraire dans le texte. P & lt;

Résultats

Pendant la période d’août à septembre, les patients ont été admis à l’hôpital avec une mélioïdose confirmée par la culture; de ces patients, un choc septique nécessitant une admission aux soins intensifs Un plus grand nombre de patients présentant un choc septique ont été observés chez des patients et des patients, principalement à la suite de fortes pluies de mousson.Durant la période de décembre à septembre, les patients ont reçu du G-CSF. En revanche, les patients ont été admis aux soins intensifs pendant la période d’août à novembre avec un choc septique dû au groupe de contrôle historique de B pseudomallei, avec un taux de mortalité unique des survivants. ,%; P & lt; , par le test exact de Fisher Le moment des décès est illustré dans le rapport de hasard de figure,; P & lt; , par test de log-rank Un résumé des résultats est fourni dans le tableau

Figure Vue largeTélécharger le slideKaplan Courbe de Meier pour la survie du choc septique associé à la mélioïdose, à partir du jour de l’hospitalisation, pour les receveurs de la lignée granulocytaire stimulant les colonies et le groupe témoin historique en pointillésFigure View largeTélécharger la courbeKaplan Meier courbe pour la survie des mélioïdoses associées choc septique, à partir du jour de l’admission à l’hôpital, pour les receveurs de la lignée de facteur stimulant les colonies de granulocytes et la ligne pointillée du groupe témoin historique

Table View largeTélécharger la diapositiveRésultat des résultats d’une étude du facteur G-CSF granulocyte-stimulant auxiliaire pour le traitement du choc septique dû à la mélioïdoseTable View largeTélécharger la diapositiveRésumé des résultats d’une étude du facteur G-CSF granulocyte-stimulant auxiliaire pour le traitement du choc septique en raison de la mélioïdose Les patients avaient un groupe médian d’âge G-CSF similaire, années; groupe de contrôle historique, années; P = non significatif [NS], avec des proportions plus faibles de patientes% vs% et de patients d’ethnicité autochtone% vs%; P = NS dans le groupe G-CSF, bien que les patients du groupe G-CSF étaient des Néo-Zélandais indigènes Il n’y avait pas de différences significatives dans les durées médianes de la maladie avant la présentation du groupe G-CSF, jours; groupe de contrôle historique, jours; P = NS Des proportions similaires de patients provenaient des centres urbains de Darwin ou de Katherine, comparativement aux collectivités éloignées du groupe G-CSF,%; groupe témoin historique,%; P = NSSite et sévérité de la maladie La pneumonie était le type d’infection le plus courant et était présente chez tous les patients sauf G-CSF. Dix patients% dans le groupe G-CSF et% dans le groupe témoin historique présentaient différents types d’infection. P = NS Les facteurs de risque étaient similaires dans les deux groupes, avec les patients% dans le groupe témoin historique et% dans le groupe G-CSF ayant un diabète P = NS Les scores moyens APACHE II étaient dans le groupe G-CSF et dans le groupe témoin historique P = NSManagement L’utilisation de carbapénèmes imipénème ou méropénem était plus fréquente dans le groupe G-CSF que dans le groupe témoin historique% vs%; P & lt; Une proportion plus élevée de patients dans le groupe témoin historique a reçu la ceftriaxone en traitement initial% vs%; P & lt; Trois patients dans le groupe témoin historique n’ont pas reçu de ceftazidime ou un carbapenem, parce qu’ils sont morts & lt; h après l’admission et avant de recevoir un diagnostic de mélioïdose; tous les patients ont reçu de la ceftriaxone Tous les patients du groupe G-CSF et les patients du groupe témoin historique ont reçu de la ceftazidime ou un carbapénème avant ou / et h après le choc septique a été diagnostiquéSécurité Parmi les patients du groupe G-CSF,% avaient un nombre de globules blancs (WBC) de> cellules / mL Trois patients du groupe G-CSF présentaient des signes électrocardiographiques et / ou biochimiques de lésions myocardiques; À l’heure actuelle, aucun de ces événements cardiaques n’a été mortel et le patient a présenté des signes de lésion myocardique lors de sa présentation à l’hôpital. Un patient du groupe témoin avait un infarctus du myocarde. l’admission étaient similaires dans les deux groupes, le nombre de globules blancs médian pour le groupe G-CSF, cellules / ml [intervalle, -, cellules / ml]; numération WBC médiane pour le groupe témoin historique, cellules / mL [intervalle, -, cellules / mL]; P = NS Il n’a pas été possible de déterminer les nombres de WBC de pointe dans le groupe témoin historique en raison de la courte durée de survie; les patients du groupe G-CSF présentaient une augmentation variable du nombre de globules blancs dans le nombre de globules blancs du nombre de globules blancs (WBC), cellules / ml; gamme,, -, cellules / mL après une médiane de jours range, – joursAnalyse de toutes les admissions à l’USI et mortalité Pendant la période de Mars à Août, les données étaient disponibles pour les patients admis à l’USI, qui n’avaient pas de mélioïdose, septicémie, ou pneumonie Les diagnostics significatifs, c’est-à-dire ceux survenant chez>% des patients, hormis la septicémie, la mélioïdose et la pneumonie, étaient multiples% de traumatisme et traumatisme crânien%, maladies respiratoires obstructives chroniques et asthme%, hémorragie intracrânienne%, insuffisance cardiaque et cardiogénique % de choc,% de maladie neurologique,% d’arrêt cardiaque,% de perforation et d’obstruction gastro-intestinale,% de surdose et saisies% Avant mars, le score APACHE II moyen était de% et le taux de mortalité observé en mars, le score APACHE II moyen pour les patients était, et le taux de mortalité observé était de% Dans une comparaison de régression de Poisson de la période débutant en mars avec la période antérieure à cette date, l’APA Le ratio de mortalité ajusté CHE II était P & lt;

Discussion

Une étude rétrospective thaïlandaise a suggéré que les patients traités initialement par ceftriaxone ou céfotaxime étaient moins bien traités que ceux traités par la ceftazidime ou les carbapénèmes . Cependant, cette étude n’a pas permis de contrôler le délai avant l’administration d’antibiotiques ou de Les patients traités empiriquement par la ceftazidime ou un carbapénème ont un taux de mortalité plus faible que ceux traités avec une céphalosporine de troisième génération et dont le traitement a été administré avec une céphalosporine de troisième génération. Cette différence, une réduction du taux relatif de%, est peu susceptible de prendre en compte la différence de mortalité observée dans notre série, bien que nous reconnaissions qu’elle représente potentiellement un facteur de confusion significatif En l’absence de données provenant d’essais cliniques, nous continuons à préconiser l’utilisation de ceftriaxone g iv, qui est supérieure à la dose conventionnelle utilisée en Thaïlande, mg / kg iv pour la prise en charge empirique des septicémies adultes acquises dans notre région Ceftriaxone a une activité in vitro contre B pseudomallei et d’autres bactéries communes responsables de septicémie acquise en communauté. Elle a une longue demi-vie, ce qui est important lorsque l’on considère les retards dans l’évacuation sanitaire à distance Les retards de traitement dus au transport peuvent avoir influé sur l’évolution de la maladie, mais nous n’avons trouvé aucune différence La localisation géographique des patients dans les groupes. On s’attendrait à ce que ces retards avant l’admission conduisent à des patients plus gravement malades, et nous n’avons pas trouvé de différences significatives entre les groupes quant à la sévérité de la maladie au moment de l’admission. cet effet Bien que le méropénème n’ait pas encore été testé dans un essai clinique, un autre antibiotique carbapénème, l’imipénème, a été testé en Thaïlande Althoug h que le financement était insuffisant en raison du retrait du financement, aucune différence de mortalité n’a été observée entre les groupes après l’inscription des patients atteints de mélioïdose confirmée par culture, le taux de mortalité global était de%. Cela suggère que, si une telle différence existe, En ce qui concerne les autres changements apportés aux protocoles de prise en charge à cette période, seules les stratégies de ventilation protectrice et le recours à une surveillance agressive avec réanimation dirigée vers un objectif ont un impact sur la mortalité. Les USI ont sélectionné les patients les plus susceptibles de survivre Aucun changement n’a été apporté aux politiques d’admission aux USI en ce qui concerne la sélection des patients pendant cette période. Nous avons constaté que le G-CSF et les groupes témoins historiques présentaient une gravité similaire, mesurée par APACHE. Les scores II Tous les patients de cette étude présentant une mélioïdose avaient la présence de comorbidités reconnues comme un facteur de risque de méliose. Dose Autres caractéristiques cliniques et modèles in vivo compatibles avec un effet bénéfique Ces caractéristiques peuvent inclure une résolution plus rapide de la fièvre et une durée plus courte de la positivité de l’hémoculture; cependant, de telles comparaisons ne seraient pas significatives en raison de la courte durée de survie des patients avant que le G-CSF commence à être utilisé. Un groupe de recherche a récemment étudié le G-CSF comme adjuvant de la ceftazidime dans un modèle murin de mélioïdose aiguë Balb / c. Dans ces études, il n’y avait aucun avantage associé à l’utilisation du G-CSF avec la ceftazidime. Cependant, étant donné que les résultats d’études antérieures sur d’autres agents pathogènes n’ont pas été traduits en essais cliniques chez l’homme, ces modèles animaux peuvent ne pas être révélateurs L’utilisation du G-CSF peut augmenter l’incidence et la sévérité du syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par le sepsis. Nous avons constaté que nous ne pouvions pas facilement identifier rétrospectivement le SDRA chez les patients atteints de pneumonie, mais dans tous les cas. essais cliniques de G-CSF pour la pneumonie [-,], il n’y avait pas une augmentation significative de l’incidence du SDRA, dysfonctionnement des organes, ou des événements indésirables gravesAvec les limites de l’étude d Nous avons observé une baisse du taux de mortalité de% à%, associée à l’utilisation du G-CSF. Bien que nous ne puissions exclure la possibilité que cela résulte d’une convergence de facteurs de confusion, y compris la présence d’un intensiviste et d’un l’utilisation antérieure d’antibiotiques efficaces, la diminution de la mortalité est supérieure à celle qui pourrait être attribuée à ces facteurs Il est supposé que l’utilisation rapide de G-CSF chez nos patients atteints de comorbidités associées à un dysfonctionnement des neutrophiles peut avoir contribué, au moins en partie, à la réduction de la mortalité associée au pathogène intracellulaire B pseudomallei Ces résultats méritent un examen plus approfondi; en collaboration avec des collègues en Thaïlande, nous prévoyons un essai contrôlé, randomisé et contrôlé contre placebo

Remerciements

Nous souhaitons remercier les membres du personnel médical et des soins intensifs de l’hôpital Royal Darwin. Susan Jacups, pour le soutien des données; Dr Gary Lum et le personnel de microbiologie, pour les données de culture; et Adrian Esterman, pour des conseils biostatistiques